国际指南建议使用 ivosidenib 后联合改良 FOLFOX (mFOLFOX) 治疗具有异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变的晚期肝内胆管癌 (ICC)。台湾国民健康保险仅承保该 ICC 组的氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸 (5-FU/LV) 化疗，并且之前没有对 ivosidenib 进行过经济评估。因此，我们的目的是评估 ivosidenib 与 mFOLFOX 或 5-FU/LV 相比，在既往治疗的晚期 ICC 呈现 IDH1 突变中的成本效益。采用三态分区生存模型来评估 ivosidenib 10 年的成本效益3%的贴现率，将支付意愿门槛设定为2022年人均GDP的3倍。 Ivosidenib、mFOLFOX 和 5-FU/LV 的疗效数据分别来自 ClarIDHy、ABC06 和 NIFTY 试验。 Ivosidenib 的成本假设为新台币 10,402 元/500 毫克。主要成果包括增量成本效益比（ICER）和净货币效益。采用确定性敏感性分析（DSA）和概率敏感性分析（PSA）来评估不确定性并探索降价方案。与 mFOLFOX 和 5-FU/LV 相比，Ivosidenib 的 ICER 分别为新台币 6,268,528 元和新台币 5,670,555 元，均超过既定阈值。 PSA 显示，ivosidenib 不太可能具有成本效益，除非与 mFOLFOX 和 5-FU/LV 相比，其分别降低至 NT$4,161 和 NT$5,201/500 mg。 DSA 强调了 ivosidenib 的成本和效用值对估计不确定性的显着影响。与 mFOLFOX 或 5-FU/LV 相比，ivosidenib 对于 IDH1 突变 ICC 患者的成本效益为 NT$10,402/500 mg，表明 50-60 % 为了使 ivosidenib 在该患者群体中具有成本效益，有必要降价。© 2024。作者。

这项全面的研究利用孟德尔随机化的稳健框架，深入研究了心血管相关血浆蛋白与结直肠癌易感性之间存在的复杂因果关系，并采用表达谱和生存分析来揭示相关基因表达中嵌入的潜在临床价值。采用 85 个心血管蛋白的蛋白数量性状位点 (pQTL) 作为工具变量，使用孟德尔随机化方法研究蛋白与 CRC 风险之间的因果关系。根据统计检查，因果推论被分为强、中或弱。药物靶标 MR 检查 VEGF 受体作为结直肠癌治疗靶点的潜力。使用来自癌症基因组图谱 (TCGA) 结直肠癌队列的 RNA-seq 数据对已识别的蛋白质进行差异表达分析、诊断 ROC 曲线和生存分析。使用 cis-pQTL，LOX-1、VEGF-A 和 OPG 与CRC 风险增加（强有力的证据），而 PTX3、TNF-R2 和 MMP-7 具有保护作用（强有力的证据）。 Pan-pQTL 分析发现 MMP-10 增加风险（中等证据），ADM 增加风险（弱证据）。药物靶点MR发现VEGF R1可能是有希望的治疗靶点。差异表达分析显示，编码已识别蛋白质的七个基因在肿瘤中失调。 ROC分析显示5个基因表达具有较高的诊断准确性。 KM 分析显示四个基因具有预后价值。这项大规模 MR 研究表明几种心血管蛋白与 CRC 易感性和进展有关。研究结果强调了 VEGF 信号传导和细胞外基质调节的作用。结果提名特定蛋白质作为潜在的诊断生物标志物或值得进一步研究的治疗靶点。© 2024。作者。

塑料因其成本效益、轻质性和多功能性而在现代社会中无处不在。然而，它们的广泛使用和回收不足导致了重大的环境挑战，塑料废物迅速积累并造成生态和健康问题，特别是在水生环境中。纳米塑料（1 至 100 纳米的颗粒）因其能够轻松穿透生物屏障并在组织中积聚而成为特别令人关注的子集。在这项研究中，我们研究了羧酸盐改性聚苯乙烯纳米塑料（PS-NP）对鲤鱼（Cyprinus carpio）的毒性，鲤鱼是一种因其积累污染物的能力而经常用于生态毒理学研究的物种。对 PS-NP 进行了表征，并检查了它们对与氧化应激和免疫相关的 DNA 损伤基因表达的影响。发现直径为 20-30 nm 的 PS-NP 具有球形形状和带负电的表面。暴露于PS-NPs会导致鲤鱼的血液和脑细胞中的DNA发生严重损伤，浓度越高，损伤越严重。此外，PS-NP 暴露影响肝脏中抗氧化防御和应激反应相关基因的表达。具体而言，编码超氧化物歧化酶 (SOD)、过氧化氢酶 (CAT) 和热休克蛋白 70 (Hsp70) 的基因表现出上调，而谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 在较高 PS-NP 浓度下表现出下调。此外，免疫相关基因白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在肝组织中表现出剂量依赖性下调。这些研究结果表明，接触 PS-NP 会引起氧化应激，扰乱免疫反应，并导致鲤鱼 DNA 损伤。结果强调需要进一步研究 PS-NP 的环境影响，并强调适当的废物管理和回收实践对减轻塑料污染的重要性。© 2024 John Wiley

胸腺细胞发育需要精确控制 PI3K-Akt 信号传导，以促进增殖并预防白血病和自身免疫性疾病。在这里，我们表明，消除 miR-17∼92 家族的单个簇对胸腺细胞发育的影响可以忽略不计，而删除整个家族会严重损害胸腺细胞增殖并减少胸腺细胞结构，表型复制 Dicer 基因删除。从机制上讲，miR-17∼92的表达是由Myc介导的前T细胞受体（TCR）信号传导诱导的，并且miR-17∼92通过抑制Pten的翻译来促进胸腺细胞增殖。 miR-17∼92的逆转录病毒表达可恢复Myc缺陷型胸腺细胞的增殖和分化。相反，部分删除 miR-17∼92 家族可显着延迟 Myc 驱动的白血病发生。有趣的是，胸腺细胞特异性转基因miR-17∼92表达不会引起白血病或淋巴瘤，而是会加重皮肤炎症，而消除miR-17∼92家族会改善皮肤炎症。这项研究揭示了 miR-17∼92 家族在平衡胸腺细胞发育、白血病发生和自身免疫方面的复杂作用，并将这些 microRNA (miRNA) 确定为白血病和自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

通过人工智能 (AI) 的机器学习 (ML) 可以帮助临床医生和口腔病理学家推进潜在恶性病变、口腔癌、牙周病、唾液腺疾病、口腔感染、免疫介导疾病等领域的诊断问题。人工智能可以检测人眼之外的微观特征，并为关键的诊断病例​​提供解决方案。本研究的目的是开发一种包含所有所需喂养数据的软件，作为基于人工智能的程序来诊断口腔疾病。所以我们的研究问题是：我们能否开发一种基于临床和组织病理学数据输入的计算机辅助软件来准确诊断口腔疾病？研究样本包括口腔疾病的临床图像、患者症状、放射线图像、组织病理学图像和文本。本研究的兴趣（癌前病变、口腔癌、唾液腺肿瘤、免疫介导的口腔粘膜病变、口腔反应性病变） 纳入本研究的口腔疾病总数为从口腔颌面病理科档案中检索的 28 种疾病。总共11,200个文本和3000个图像（2800个图像用作程序的训练数据，100个图像用作程序的测试数据，100个案例用于计算准确性、灵敏度

粘膜黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，不同于头颈部常见的皮肤黑色素瘤，占所有恶性黑色素瘤的 1%<1%。粘膜黑色素瘤的发病机制尚不清楚。皮肤黑色素瘤中常见的靶向突变（例如 BRAF 和 NRAS 基因）在粘膜黑色素瘤中的发生率较低。粘膜黑色素瘤具有与皮肤黑色素瘤不同的突变模式。切缘阴性手术是粘膜黑色素瘤的一线治疗方法，全身治疗尚不明确。 Talimogene laherparepvec 是一种溶瘤病毒免疫疗法，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期恶性皮肤黑色素瘤，具有局部治疗效果。粘膜黑色素瘤最初被排除在 talimogene laherparepvec 的初始 III 期临床试验之外。我们介绍了一名 40 多岁的白人女性患者的病例，她既往有系统性红斑狼疮、硬皮病和雌激素受体阳性浸润性导管乳腺癌病史。双侧乳房切除术后，患者被发现硬腭患有 BRAF 阴性粘膜黑色素瘤，并伴有软腭跳跃性病变。由于存在跳跃性粘膜病变以及预期的缺陷和游离皮瓣重建手术的需要，因此考虑了非手术治疗。该患者被转诊至肿瘤内科，基于患者复杂的病史以及免疫治疗可能使她既往自身免疫性疾病恶化的风险，选择局部注射talimogene laherparepvec作为其粘膜病变的主要治疗方法。尽管 talimogene laherparepvec 被批准用于治疗皮肤黑色素瘤，但有关 talimogene laherparepvec 在粘膜黑色素瘤中使用的数据有限。患者在局部注射后，在原发灶和跳跃病灶处均获得了完整的局部肿瘤反应。她没有任何副作用，并且在治疗期间保持了高质量的生活。© 2024。作者。

POLE 和 POLD1 校对缺陷 (POLE/D1pd) 定义了超突变转移性结直肠癌 (mCRC；超过 100 mut/Mb) 的罕见亚型。缺乏有关 POLE/D1pd mCRC 中免疫检查点抑制剂 (ICIs) 活性和功效的疾病特异性数据，并且尚不清楚结果是否可能与错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性高 (MSI-H) 不同使用 ICI 治疗的 mCRC。在这项全球研究中，我们收集了 27 名携带 POLE/D1 突变（导致校对缺陷）的 mCRC 患者，并单独使用抗程序性细胞死亡配体 1/- 抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 药物进行治疗。我们收集了 POLE/D1pd mCRC ICI 后的临床病理学和基因组特征、反应和生存结果，并将其与接受 ICI 治疗的 610 名 dMMR/MSI-H mCRC 患者进行比较。在 7241 名 CRC 的独立队列中进行了进一步的基因组分析，以确定 POLE 和 POLD1pd 分子谱和突变特征。POLE/D1pd 与年龄较小、男性、较少 RAS/BRAF 驱动突变以及右侧结肠占主导地位相关癌症。与 dMMR/MSI-H mCRC 患者相比，POLE/D1pd mCRC 患者的总体缓解率 (ORR) 显着更高（89% 对比 54%；P = 0.01）。中位随访 24.9 个月（四分位距：11.3-43.0 个月）后，与 dMMR/MSI-H mCRC 患者相比，POLE/D1pd 患者表现出显着优越的无进展生存期 (PFS) [风险比 (HR) = 0.24，95% 置信区间 (CI) 0.08-0.74，P = 0.01] 和优越的总生存 (OS)（HR = 0.38，95% CI 0.12-1.18，P = 0.09）。在包括 DNA 修复缺陷类型的多变量分析中，POLE/D1pd 与显着改善的 PFS（HR = 0.17，95% CI 0.04-0.69，P = 0.013）和 OS（HR = 0.24，95% CI 0.06-0.98， P = 0.047）。分子分析显示 POLE/D1pd 肿瘤具有较高的肿瘤突变负荷 (TMB)。在两种亚型中均观察到反应，并且与 POLE/D1pd 特征的强度相关。与 dMMR/MSI-H mCRC 患者相比，POLE/D1pd mCRC 患者在肿瘤反应和生存方面对 ICI 治疗表现出更有利的结果。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

尽管最初有效，但长期雄激素剥夺疗法（ADT）会促进神经内分泌分化（NED）和前列腺癌（PCa）进展。 ADT 如何在 PCa 细胞中转录诱导 NE 基因尚不完全清楚。已知 CREB1 和 REST 分别对大脑中的神经元基因表达进行正向和负向调节。 PCa 的 NED 中尚未阐明这两个主要神经元调节因子之间的直接联系。我们发现 REST mRNA 在 NEPC 细胞和小鼠模型以及患者样本中下调。从表型上看，REST 过表达会增加 ADT 敏感性、抑制 NE 基因、抑制培养物中的集落形成以及 PCa 细胞的异种移植肿瘤生长。正如预期的那样，ADT 下调培养的 PCa 细胞和小鼠异种移植物中的 REST。有趣的是，CREB1 信号传导抑制 REST 表达。在研究 ADT 对 REST 转录抑制的机制尚不清楚时，我们发现 REST 是 EZH2 表观遗传抑制的直接目标。最后，基因拯救实验表明，ADT 通过 EZH2 对 REST 的抑制来诱导 NED，而 ADT 激活的 CREB1 信号传导会增强这种抑制。总之，我们的研究揭示了 ADT 上调 NE 基因的关键途径，并在 CREB1 和 REST 之间以及 EZH2 和 REST 之间建立了新的关系，这也可能对其他癌症类型和神经生物学产生影响。© 2024。这是美国政府作品，在美国不受版权保护；可能适用外国版权保护。

TRIM65（含65的三联基序）作为典型的E3连接酶，参与抗病毒先天免疫的调节和某些肿瘤的发病机制。然而，TRIM65在肾细胞癌（RCC）中的作用及其潜在机制尚未确定。在这项研究中，我们将 TRIM65 确定为 RCC 中的一种新癌基因，它在体外和体内增强肿瘤细胞的增殖和贴壁依赖性生长能力。此外，我们发现TRIM65主要通过与BTG3（BTG抗增殖因子3）直接相互作用来调节RCC增殖，进而诱导K48连接的泛素化和随后通过K41氨基酸的降解。此外，TRIM65 通过降解 BTG3 缓解 G2/M 期细胞周期停滞并调节下游因子。进一步的研究表明，TRIM65 通过 TRIM65-BTG3-CyclinD1 轴发挥作用，临床样本 IHC 芯片数据表明 TRIM65 和 BTG3 之间存在负校正。总而言之，我们的研究结果表明，TRIM65 通过降解 BTG3 来调节细胞周期，从而促进 RCC 细胞增殖，这表明 TRIM65 可能是 RCC 治疗的一个有前景的靶标。© 2024。作者。

向肿瘤募集成纤维细胞并将其激活为癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤细胞用于指导细胞外基质 (ECM) 重塑、侵袭和转移的策略，这凸显了研究驱动 CAF 功能的分子机制的必要性。内皮素-1 (ET-1) 调节癌症与间质之间的通讯，促进浆液性卵巢癌 (SOC) 的进展。通过与内皮素 A (ETA) 和 B (ETB) 受体结合，ET-1 能够募集 β-arrestin1 (β-arr1) 并形成协调肿瘤进展的信号复合物。然而，ET-1 受体如何“教育”人类卵巢成纤维细胞 (HOF) 产生改变的 ECM 并促进转移仍有待阐明。这项研究确定 ET-1 是激活能够进行蛋白水解 ECM 重塑的 CAF 以及生成含有具有转移倾向的癌细胞的异型球体的关键因素。自分泌/旁分泌 ET-1/ETA/BR/β-arr1 环可增强 HOF 增殖，上调 CAF 标记物表达，分泌促炎细胞因子，并增加胶原收缩性和细胞运动性。此外，ET-1 通过促进侵袭体的裂解活性和整合素 β1 的激活来促进 ECM 重塑。此外，ET-1信号传导支持异型HOF/SOC球体的形成，其具有增强的穿过间皮单层迁移和侵袭的能力，代表转移单位。阻断 ETA/BR 或 β-arr1 沉默可防止 CAF 激活、侵袭体功能、间皮清除和异型球体的侵袭能力。在体内，使用波生坦 (BOS) 治疗性抑制 ETA/BR 可显着降低 HOF/SOC 组合细胞的转移潜力，这与增强肿瘤细胞和基质成分的凋亡作用有关。这些发现支持一个模型，其中 ET-1/β-arr1 通过 CAF 激活增强肿瘤/基质相互作用，并促进 SOC 细胞的存活和转移特性，而 ETA/BR 拮抗剂可以抵消这种作用。© 2024。 ）。