深海真菌Phomopsis lithocarpus FS508产生具有抗肿瘤活性的tenellone-大环内酯缀合异二聚体石果素A-G。新型分子间狄尔斯-阿尔德 (DA) 酶的缺乏阻碍了新型生物活性异二聚体的开发。本研究首次发现了一种新型单功能分子间DA酶g7882。 g7882 的缺失导致石果品 A 的消失和前体水平的增加。 g7882的过表达显着提高了石果品A的产量。 g7882DA的体外功能也通过使用tenellone B作为底物的生化反应得到证实。此外，第41簇和第81簇（lit簇）中PKS的KS模块的敲除消除了石果苷的产生，这首次解释了FS508中DA酶介导的异二聚体石果苷的生物合成过程。此外，去除簇 41 中的新型乙酰转移酶 GPAT 和簇 81 中的氧化还原酶异戊烯基转移酶导致 P. lithocarpus 中石果苷 A 的减少。 gpat在P. lithocarpus FS508中的过表达显着提高了石果品A的产量，并产生了新的tenellone衍生物石果卡罗G。本研究为新型异二聚体的生物合成提供了新的DA酶工具，并为阐明石果品的生物合成逻辑提供了生化线索。 lithocarpins.版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版

激活血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 在脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发病机制中发挥着重要作用。迷迭香酸 (RA) 作为源自迷迭香的一种重要的多酚次级代谢产物，在脓毒症中调节 ACE2 的作用尚不清楚，尽管其对 ACE 抑制和脓毒症相关肺损伤的影响已被探索。该研究调查了脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠肺和 BEAS2B 细胞中 ACE2 的表达。此外，还采用分子对接、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析和蛋白质印迹来预测和评估RA在体内和体外对LPS诱导的铁死亡的分子机制。卡托普利预处理可逆转 LPS 诱导的谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 下调、ACE/ACE2 失衡以及呼吸频率 (BPM)、每分钟通气量 (MV) 和 50% 呼气量 (EF50) 时的呼气流量 (EF50) 的改变体外和体内。在 LPS 诱导的小鼠 ARDS 中，RA 显着抑制中性粒细胞和单核细胞向肺部的浸润，增加 GPX4 和 ACE2 蛋白的数量，改善肺功能，并降低炎症细胞因子水平和 ER 应激。分子对接显示 RA 能够与 ACE 和 ACE2 相互作用。此外，与不同的药物抑制剂联合阻断ACE和铁死亡，RA仍显着抑制炎症细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C-X-C基序趋化因子2（CXCL2）水平，以及改善肺功能和增强 GPX4 表达。特别是，RA 在 LPS 诱导的脓毒症 ARDS 中的抗铁死亡作用是 RAS 依赖性的。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

基于多组学数据和药物信息，预测癌细胞系对药物的反应是现代肿瘤学研究的一个重要领域，因为它可以促进个性化治疗的发展。尽管现有模型取得了令人鼓舞的性能，但大多数模型忽视了不同组学之间的差异，并且缺乏多组学数据的有效整合。此外，现有方法尚未对细胞系/药物属性和细胞系-药物关联的显式建模进行彻底研究。为了解决这些问题，我们提出了 RedCDR，一种用于癌症药物反应 (CDR) 预测的双关系蒸馏模型。具体来说，设计了并行双分支架构，以实现细胞系/药物属性和细胞系-药物关联信息的独立学习和交互式融合。为了促进多组学数据的自适应交互集成，所提出的多组学编码器引入了细胞系之间的多重相似性关系，并考虑了不同组学数据的重要性。为了实现从两个独立的属性和关联分支到它们的融合的知识迁移，提出了一种由表示蒸馏和预测蒸馏组成的双关系蒸馏机制。在 GDSC 和 CCLE 数据集上进行的实验表明，RedCDR 在 CDR 预测方面优于以前最先进的方法。源代码可在 https://github.com/mhxu1998/RedCDR 获取。

化疗 (CT) 仍然是引起持续性周围神经病变 (CIPN) 的上皮性卵巢癌 (EOC) 的主要治疗方法。本研究使用专用的患者报告结果工具，在长期 EOC 幸存者队列中调查了持续性 CIPN 及其药物遗传学预测因子。Vivrovaire 是法国多中心队列，受试者为 CT 完成 3 年后无疾病的 EOC 患者。使用 FACT/GOG-Ntx4 自我问卷评估持续 CIPN。评估了选定基因中纯合 (hom) 或杂合 (het) 单核苷酸多态性 (SNP) 的关联。纳入了 130 名患者，CT 完成后的中位时间为 63 [35-180] 个月。 CIPN 评分中位数为 37 [18-44]，其中 35 名 (26.9%) 患者报告严重 CIPN (<33)。 SNP 鉴定如下：CYP2C8 [hom，n = 32 (24.6%)/het，n = 99，(76.2%)]； CYP3A4 [hom，n = 0 (0%)/het，n = 8 (6.2%)]、ERCC1 [hom，n = 21 (16.2%)/het，n = 57 (43.8%)] 和 XPC [hom，n = 21 (16.2%)/het，n = 57 (43.8%)] ，n = 45 (34.6%)/het，n = 66 (50.8%)]。在单变量分析中，≥1 hom SNP 的识别与较低的 CIPN 评分相关（连续变量；p = 0.045）。携带 hom 或 het CYP2C8_rs1934951 SNP 的患者报告更有可能出现严重 CIPN（阈值 <33）评分（OR 2.482；95% CI [1.126-5.47]，p = 0.024）。在多变量分析中，年龄、CT 完成间隔、CT 疗程类型和次数与 CIPN 评分没有显着相关性（OR 5.165，95% CI [0.478-55.83]，p = 0.176）。持续性 CIPN 在卵巢癌中很常见长期幸存者。 CYP2C8_rs1934951 SNP 可能与 EOC 幸存者的严重残留 CIPN 相关。需要进行更多研究来确定 CIPN 的预测因素。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

使用超顺磁性氧化铁 (SPIO) 纳米粒子进行前哨淋巴结 (SLN) 检测已在乳腺癌和前列腺癌中得到广泛研究和标准化，但很少有证据表明其在外阴癌中的应用。本研究的目的是比较在外阴癌患者中使用手术时注射的 SPIO 示踪剂（通过磁力计检测）与使用锝 99 放射性同位素（Tc99）通过伽马探针检测的标准程序进行检测SPIO外阴癌研究是一项SPIO与Tc99相比的单中心前瞻性介入非劣效性研究，于2016年至2021年间在符合外阴癌选择性前哨淋巴结清扫术的GROINSS-V研究纳入标准的患者中进行。包括 18 名患者，总共 41 个 SLN。示踪剂之间的一致性水平为 92.7% (80.6%-97.4%)，对应于 41 个 SLN 中的 38 个，这证实了 SPIO 与 Tc99 相比的非劣效性。使用 Tc99 时每个腹股沟的 SLN 检出率为 96.3 (81.7%-99.3)，使用 SPIO 时为 100% (87.5%-100%)。两种示踪剂对阳性淋巴结的检出率均为100%。使用SPIO作为示踪剂检测外阴癌患者的SLN已被证明不劣于标准放射性示踪剂，具有不需要核磁共振的优点。药物并能够在麻醉诱导后手术时注射。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

自然发生的犬浸润性泌尿癌（iUC）在组织病理学、转移、治疗反应和低存活率方面与人类肌肉浸润性膀胱癌非常相似。该疾病的异质性导致人类中存在大量风险位点，但大多数影响很小。需要新的、准确的侵袭性膀胱癌动物模型。在狗中，不同品种的 iUC 发生率明显不同，从而提供了识别其他危险因素并克服人类绘图研究中遇到的基因座异质性的机会。在此介绍的关联研究中，包括 100 只喜乐蒂牧羊犬和 58 只其他品种的狗，我们在 NIPAL1 基因内发现了一个纯合蛋白改变点突变，该突变使风险增加八倍 (OR = 8.42，CI = 3.12-22.71)，约占喜乐蒂牧羊犬 IUC 风险的 30%。六个额外基因座的纳入解释了该品种的大部分疾病风险，并解释了本研究中近 75% 的表型。与肿瘤的序列数据相结合，我们发现 MAPK 信号通路的变异是狗 iUC 易感性的首要原因。© 2024。这是美国政府的作品，在美国不受版权保护；可能适用外国版权保护。

精准癌症医学改变了具有特定分子畸变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。一个主要挑战是通过原发性或获得性耐药机制来管理肿瘤细胞最终对靶向治疗产生的耐药性。我们报告了一名患有转移性 NSCLC 的 61 岁男性患者，其携带 EGFR 外显子 19 缺失、PIK3CA 突变和 CDK4 扩增。在对奥希替尼单一疗法（第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）初步部分缓解后，患者在治疗 4 个月后疾病进展，并被转诊接受奥希替尼和帕博西尼（CDK4/6 抑制剂）联合治疗。虽然并发短暂性肺炎，但患者在 10 个月以上的时间内持续出现部分缓解，并且在该治疗方案中经历了临床改善。由于 CDK4 扩增发生在 EGFR 突变 NSCLC 初治患者中的 10% 左右，因此奥希替尼和帕博西尼对我们患者的成功治疗可能与未来的 NSCLC 患者高度相关。© 2024。作者。

多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）耐药性对卵巢癌（OC）构成重大挑战。虽然 DOT1L 在癌症和化疗耐药中的作用已得到认可，但其在 PARPi 耐药中的具体作用仍不清楚。本研究旨在阐明 DOT1L 在 OC 患者 PARPi 耐药中的分子机制。本研究分析了 PARPi 耐药细胞系与敏感细胞系中 DOT1L 的表达，并将其与 OC 患者的临床结果相关联。使用细胞和小鼠模型进行了全面的体外和体内功能实验。分子研究，包括 RNA 测序、染色质免疫沉淀 (ChIP) 以及目标下切割和标签 (CUT)

遗传性乳腺癌表现为致病性和可能致病性基因突变。外显率表示与这些基因突变相关的乳腺癌风险。尽管 BRCA1/2 是与乳腺癌相关的最广为人知的基因突变，但许多其他基因也表现出较高和中等的乳腺癌外显率。本综述描述了当前的基因检测，详细介绍了乳腺癌的特定高和中外显率基因，并回顾了当前对携带这些基因突变的患者进行乳腺癌筛查的方法。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

具有种系易感性的骨髓肿瘤（MN）已被认为是一个独特的实体。新的证据表明，散发性骨髓增生异常综合征也可能存在未被发现的种系倾向。我们调查了 122 名泰国成年 MN 患者的种系改变。招募 MN 患者并使用深度靶向下一代测序测试种系变异。使用美国医学遗传学学院分类筛选种系变异，然后评估其与临床特征和结果的关联。我们的研究结果显示 12 名患者 (10%) 存在致病性/可能致病性种系变异。这些种系损伤常见于 DNA 损伤反应途径中 (n=6, 50%)。我们还在两名诊断为再生障碍性贫血继发性急性髓系白血病 (sAML) 和与骨髓增生异常相关的 AML 的患者中发现了新的有害 FANCA A1219GfsTer59 变异。在 sAML 中，与具有野生型等位基因的个体相比，具有种系突变的个体的总生存期较差（2 个月 vs 12 个月），HR 4.7（95% CI 1.0 至 20），p=0.037。因此，致病性或可能致病性突变的存在可能与较差的生存结果有关。我们的研究强调，东南亚人群种系易感性的患病率与白种人相当。这强调了亚洲人群中种系基因检测的重要性。© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。