近几十年来，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治愈率显着提高，部分原因是结合了白血病基因组学、治疗反应和临床特征的风险分层，以便能够在诊断时确定哪些患者更有可能复发或患有难治性疾病。虽然 B 系 ALL (B-ALL) 患者的风险分层已经很完善，但对于 T 系 ALL (T-ALL) 患者来说，风险分层仍然具有挑战性。 T-ALL 的临床试验和真实世界数据验证的预后因素包括年龄、中枢神经系统 (CNS) 受累和微小残留病 (MRD) 反应。免疫表型，包括早期 T 细胞前体 (ETP) ALL 广泛用于对 T-ALL 进行分类，但与多变量风险模型中的结果并不总是相关。从历史上看，很少有遗传改变与结果一致相关，但最近全面、大规模的基因组分析已经确定了与独立于 MRD 的结果相关的多种遗传亚型和改变。本综述重点介绍了为确定可靠的预后生物标志物所做的持续努力，并强调了基于基因组学的分类指导未来 T-ALL 治疗策略的潜力。版权所有 © 2024 美国血液学会。

JAK 抑制剂 (JAKi) 的出现开启了骨髓纤维化 (MF) 治疗的新时代，骨髓纤维化是一种具有异质性临床表现的骨髓增殖性肿瘤。四种 JAKi 已在美国被批准用于中度或高风险 MF。 2011 年，第一个 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼 (ruxolitinib) 获得监管部门批准，通过显着控制脾肿大和全身症状、改善患者的生活并延长生存期，改变了 MF 的面貌。 Fedratinib 是第二个获批的 JAKi，是二线治疗的首选。 Ruxolitinib 和 fedratinib 可引起骨髓抑制，推荐用于骨髓增生性 MF 患者。两种骨髓抑制性较低的 JAKi 药物 pacritinib 和 momelotinib 的批准，分别为患有严重血小板减少症和贫血的患者提供了必要的治疗选择。 Pacritinib 和 momelotinib 是有效的 ACVR1 抑制剂，可显着改善贫血。使用莫洛替尼在严重贫血患者中实现了输血独立，并证明了输血独立与延长总生存期的相关性。通过深入了解 JAKi 的关键临床试验及其治疗属性，可以做出明智的 JAKi 治疗决策，并应以主要临床表现和血细胞减少的类型/程度为指导。本文通过提供 3 个临床片段回顾了我们在 MF 患者中使用 JAKi 进行治疗的临床方法及其测序。版权所有 © 2024 美国血液学会。

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) CAR-T 疗法于 2022 年获得批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者。我们报告了标准护理环境中 cilta-cel 的结果。 2022 年 3 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间，在 16 个美国学术医疗中心接受白细胞分离术以制造 cilta-cel 的 RRMM 患者被纳入研究。结果：255 名患者接受了白细胞分离术，236 名患者 (92.5%) 接受了 cilta-cel。在接受白细胞分离术的患者中，56% 不符合 CARTITUDE-1 试验资格标准。首次尝试和总体制造失败率分别为 6% 和 1%。既往治疗中位数为 6。在接受治疗的患者 (N=236) 中，75% 出现细胞因子释放综合征（>= 3 级：5%），14% 出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（>= 3 级） ：4%），延迟神经毒性为10%。最佳总体 CR 率和≥ CR 率如下：输注患者 (N=236)：89% 和 70%；接受合格 CAR-T 产品的患者 (N=191) 94% 和 74%；符合氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除的 CAR-T 产品 (N=152)：分别为 95% 和 76%。非复发死亡率为 10%，最常见的是感染。 CAR-T 中位随访 13 个月后，中位无进展生存期 (PFS) 尚未达到，12 个月估计为 68%（95% CI：62-74%）。高铁蛋白水平、高风险细胞遗传学和髓外疾病与较差的 PFS 独立相关，并有先前 BCMA-TT 的信号 (p=0.08)。排除非黑色素瘤皮肤癌的第二原发恶性肿瘤 (SPM) 的发生率为 5.5%，骨髓恶性肿瘤/急性白血病的发生率为 1.7%。尽管超过一半的患者不符合 CARTITUDE-1 资格标准，但我们观察到 cilta-cel 标准护理在 RRMM 中的良好疗效。版权所有 © 2024 美国血液学会。

从历史上看，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的治疗选择仅限于传统化疗，采用用于治疗急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的方案。如今，一种针对 CD123 的新疗法可用于治疗 BPDCN。然而，无论选择何种治疗方法，实现首次完全缓解 (CR1) 都是治疗的主要目标，因为如果提供同种异体造血细胞移植 (allo-HCT) 作为巩固治疗，它代表了延长 BPDCN 生存期的最佳机会。尽管没有特定的预处理方案被认为是符合异基因 HCT 条件的患者的标准治疗方案，但两个大型登记中心的最新数据报告称，在提供基于全身照射的清髓性预处理 (MAC) 方案时具有生存优势。不幸的是，MAC 方案不适用于老年/身体不适的患者，而这些患者在全世界就诊的患者中占相当大的比例。在这种情况下，降低强度的调理方案是下一个最佳选择。对于在初次就诊和手术时没有 BM 受累的老年/不健康患者，可以考虑自动 HCT，尽管支持这一选择的数据较少。未来的研究需要破译该疾病的临床、遗传和分子特征之间的相互作用，从而通过提高疗效和避免不必要的毒性来相应地进行个性化治疗。版权所有 © 2024 美国血液学会。

达沙替尼是治疗费城染色体阳性（Ph ）急性白血病的有效方法，但有些患者会产生耐药性。达沙替尼和阿西米尼（BCR::ABL1 的变构抑制剂）联合治疗可能会加深疗效并防止达沙替尼耐药克隆的出现。在这项 1 期研究 (NCT03595017) 中，24 名成人患有 Ph 急性淋巴细胞白血病（ALL，n=22；p190，n=16；p210，n=6）和处于淋巴母细胞危象的慢性粒细胞白血病（CML-LBC，n= 2) 接受每日递增剂量的阿西米尼联合达沙替尼 140 mg 每日加泼尼松 60 mg/m2 每日治疗，以确定最大耐受剂量 (MTD)。 28 天诱导后，达沙替尼和阿西米尼无限期持续或直至造血干细胞移植。中位年龄为 64.5 岁（范围：33-85 岁；50% 65 岁）。阿西米尼的推荐 2 期剂量为每天 80 毫克，与达沙替尼和泼尼松联合使用。每日 160 mg 的剂量限制性毒性为无症状 3 级胰酶升高，无症状性胰腺炎。没有发生血管闭塞事件。在新发 ALL 患者中，第 28 天和第 84 天的完全血液学缓解率分别为 84% 和 100%。第 84 天时，100% 的患者实现完全细胞遗传学缓解，89% 的患者通过多色流式细胞术实现可测量的残留疾病阴性 (<0.01%)，74% 和 26% 的患者实现 BCR::ABL1 RT-PCR <0.1% 和 <0.01 %。达沙替尼和阿西米尼双重 BCR::ABL1 抑制对于新发 Ph ALL 患者来说是安全的，且具有令人鼓舞的活性。 ClinicalTrials.gov NCT02081378.版权所有 © 2024 美国血液学会。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的双特异性抗体 (BsAb) 显着推进了复发性和难治性多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗。尽管如此，对 BCMA 靶向疗法的耐药性仍然是一个重大挑战。 γ-分泌酶导致的 BCMA 脱落是一种已知的耐药机制，临床前研究表明抑制可能会改善抗 BCMA 治疗。利用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI)、crenigacestat 和抗 BCMA CAR T 细胞 (FCARH143) 的 I 期临床试验，我们利用单核 RNA 测序和转座酶可及染色质 (ATAC) 测序来表征GSI对肿瘤微环境的影响。 GSI 最显着的影响涉及对单核细胞的影响，已知单核细胞可促进肿瘤生长。除了观察到非经典单核细胞频率的减少外，我们还检测到暴露于 GSI 后基因表达、染色质可及性和推断的细胞间相互作用的显着变化。尽管许多表达改变的基因与 γ 分泌酶依赖性信号传导相关，例如 Notch，但其他途径也受到影响，表明 GSI 具有深远的影响。最后，我们在一些先前接受过抗 BCMA 治疗的患者中检测到 BCMA 位点的单等位基因缺失，这与无进展生存期缩短显着相关（中位 PFS 为 57 天与 861 天）。 GSI 正在与全谱 BCMA 靶向药物结合进行探索，我们的结果揭示了 GSI 对肿瘤和免疫细胞群的广泛影响，为增强 BCMA 导向疗法的机制提供了见解。版权所有 © 2024 美国血液学会。

在过去的十年中，随着针对白血病细胞多种脆弱性的新疗法的批准、干细胞移植机会的扩大以及移植安全性的提高，急性髓系白血病的治疗结果得到了显着改善。虽然目前大多数接受强化或非强化诱导方案的 AML 患者获得初步缓解是预期结果，但维持长期缓解和降低复发风险仍然是关键挑战。使用各种药物的维护方法已经取得了不同程度的成功，并且直到最近才被纳入护理标准。我们提出了四种常见的临床场景，突出了医生在护理缓解期 AML 患者并考虑使用缓解后维持治疗时面临的挑战。利用已发表的研究和新出现的临床数据，我们讨论了 AML 维持治疗的方法，强调特定策略的选择是基于白血病生物学和风险分层、可靶向突变的存在、初始治疗方法、表现状态和同种异体干细胞移植的可行性。版权所有 © 2024 美国血液学会。

使用分子谱分析对新诊断的滤泡性淋巴瘤 (FL) 进行可靠的预后和生物学分类仍然具有挑战性。使用 RNA 测序、DNA 测序、免疫组织化学 (IHC) 和/或荧光原位杂交对 RELEVANCE 试验中接受利妥昔单抗化疗 (R-chemo) 或利妥昔单抗-来那度胺 (R2) 治疗的患者的 FL 肿瘤进行分析。无监督基因聚类识别出两个分别富含正常记忆 (MEM) B 细胞和生发中心 (GC) B 细胞信号的基因表达特征 (GS)。这两个 GS 被组合成一个 20 基因预测因子 (FL20)，将患者分为 MEM 样 (n = 160) 或 GC 样 (n = 164) 亚型，这些亚型也显示出不同的突变谱。在 R 化疗组中，MEM 样患者的无进展生存期 (PFS) 显着短于 GC 样患者（HR=2.13；p=0.0023），并且这种预后相关性在包括 FLIPI 的多变量模型中仍然显着（p= 0.005）。在 R2 组中，两种亚型的 PFS 相当，表明对于 MEM 样患者，R2 优于 R 化疗（HR=0.54；p=0.011）。 FL20 的预后价值在采用 R 化疗的独立 FL 队列 (GSE119214 (n=137)) 中得到验证。使用 FOXP1、LMO2、CD22 和 MUM1 抗体开发了一种 IHC 算法 (FLCM)，该算法在 RELEVANCE (n=264) 患者训练组中与 FL20 具有显着的预后相关性，然后在另一组患者 (n=116) 中进行了验证）。这些数据表明，FL 肿瘤可分为 MEM 样和 GC 样亚型，它们在生物学上不同，临床风险状况也不同。 FLCM 检测可用于常规临床实践，以识别可能从 R 化疗以外的疗法（例如 R2 组合）中受益的 MEM 样 FL 患者。 ClinicalTrials.gov 标识符：相关：NCT01476787 和 NCT01650701 简介。版权所有 © 2024 美国血液学会。

涉及 I 类 HLA 的异常在许多淋巴瘤亚型中很常见，但尚未在皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 中进行广泛研究。我们对 65 名晚期蕈样肉芽肿 (MF) 或塞扎里综合征 (SS) 患者的 I 类 HLA 异常的发生情况进行了描述。包括 HLA 基因座覆盖范围的靶向 DNA 测序显示 26/65 名患者 (40%) 至少有一种 HLA 异常。在 9 名患者中发现了 12 种独特的体细胞 HLA 突变，并且发现 HLA 杂合性丢失或双等位基因丢失影响了 24 名患者。尽管特定的 HLA 等位基因通常被破坏，但这些事件与 I 类 HLA 总表达减少无关。遗传事件优先破坏能够呈现更多推定新抗原的 HLA 等位基因。 HLA 异常与其他遗传免疫逃避事件同时发生，并且与较差的无进展生存期相关。单细胞分析表明 HLA 异常通常是亚克隆的。通过对连续样本的分析，我们观察到破坏 I 类 HLA 事件在疾病过程中动态变化。 HLA 破坏的动态在接受帕博利珠单抗治疗的患者中尤为突出，其中对帕博利珠单抗的耐药性与 HLA 突变的消除相关。总体而言，我们的研究结果表明，基因组 I 类 HLA 异常在晚期 CTCL 中很常见，可能是了解 CTCL 免疫治疗效果的重要考虑因素。版权所有 © 2024 美国血液学会。

美国食品和药物管理局（FDA）于2023年11月发布关于接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗B细胞恶性肿瘤的患者出现继发性T细胞淋巴瘤的报告，引起了患者的广泛关注、临床医生和科学家。最初，与评估因果关系相关的信息很少，最重要的是，CAR 逆转录病毒或慢病毒载体基因组插入是否有助于肿瘤发生。然而，自那时以来，一些出版物提供了三个案例的临床和分子细节，显示肿瘤细胞中克隆 CAR 载体插入，但没有确凿的证据表明这些插入在致癌转化中发挥了任何作用。此外，还报道了其他几例在肿瘤细胞中未检测到载体的病例。此外，流行病学分析以及机构长期 CAR-T 受体队列研究提供了重要的额外信息，表明 CAR-T 治疗后发生 T 细胞淋巴瘤的风险极低。本综述将总结迄今为止可获得的信息，并回顾相关的先前研究，这些研究表明成熟 T 细胞对插入性肿瘤发生的敏感性较低，并记录了自然 HIV 感染后几乎完全缺乏 T 细胞转化。讨论了可能使接受 CAR-T 细胞治疗的患者易患继发性血液恶性肿瘤的其他因素，包括免疫功能障碍和克隆造血，这些因素可能比插入突变在 CAR 治疗后继发性恶性肿瘤中发挥更大的作用。版权所有 © 2024 美国血液学会。