肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

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BIOORGANIC CHEMISTRY

NanWang,TianChai,Xin...

Pin1: Advances in pancreatic cancer therapeutic potential and inhibitors research.

BIOORGANIC CHEMISTRY

肽基脯氨酰顺/反异构酶 NIMA-相互作用 1 (Pin1) 催化脯氨酸环从顺式构象转变为反式构象，导致蛋白质构象和功能发生变化，这些变化受脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的调节。近年来，Pin1已成为诊断和治疗多种恶性肿瘤的新型分子靶点。值得注意的是，研究发现Pin1在胰腺癌中高表达。本文重点介绍 Pin1 在胰腺癌发生过程中协调多种致癌功能的机制。通过探索 Pin1 与胰腺肿瘤微环境之间复杂的相互作用，我们概述了 Pin1 在改变胰腺癌的糖酵解代谢、氧化还原平衡和缺氧微环境中的作用。此外，我们总结了 Pin1 抑制剂的潜在抗癌作用，旨在阐明 Pin1 作为潜在抗癌药物的前景，特别是在胰腺癌的背景下。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

BIOORGANIC CHEMISTRY

MengmengSun,ShixuanL...

Discovery of Daclatasvir as a potential PD-L1 inhibitor from drug repurposing.

BIOORGANIC CHEMISTRY

本研究采用药物重新定位策略来发现新型 PD-L1 小分子抑制剂。建立了 3D-QSAR 药效团模型，随后通过各种手段进行验证，以选择适合虚拟筛选的稳健模型 Hypo-1。 Hypo1 用于筛选 Drugbank 数据库中的 7,475 种化合物，与 PD-L1 分子对接后鉴定出 283 种分子。19 种化合物进行了 HTRF 检测，其中 15 种显示出不同程度的 PD-1/PD- 抑制作用。 L1 交互。使用SPR实验进一步证实化合物2202、2204、2207和2208与PD-L1结合。其中，化合物2204（Daclatasvir，KD=11.4μM）对人PD-L1的亲和力比对照化合物BMS-1更高。在HepG2/Jurkat细胞共培养模型中，Daclatasvir有效激活Jurkat细胞以杀死HepG2细胞。在小鼠 H22 肝细胞肿瘤模型中，达卡他韦显着抑制肿瘤生长（剂量为 100 mg/kg 时，TGI = 53.4%）。与仑伐替尼联合使用时，其抗肿瘤作用更加明显（TGI = 85.1%）。脾细胞和肿瘤细胞的流式细胞术分析表明达卡他韦在两种模型中均激活了免疫系统。总之，Daclatasvir 被确定为一种新型 PD-L1 小分子抑制剂。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

BIOORGANIC CHEMISTRY

MengqiLi,CongkeZhao,...

Design, synthesis and optimization of pyrazolo[3,4-b] pyridine derivatives as Hsp110-STAT3 interaction disruptors for the treatment of pulmonary arterial hypertension.

BIOORGANIC CHEMISTRY

肺动脉高压（PAH）是一种进行性、致命性的心血管疾病，其特征是肺血管重塑。我们之前的结果表明，热休克蛋白 (Hsp110) 通过增强 Hsp110-STAT3 相互作用而被显着激活，从而诱导血管重塑。破坏这种关联的抑制剂的开发代表了治疗 PAH 的新策略。本研究致力于基于先导化合物2h的结构寻找针对Hsp110-STAT3相互作用的新抑制剂。在化合物 10b 的鉴定中采用融合设计原理并结合结构优化。体外数据表明，10b 通过阻碍 Hsp110 的伴侣功能和 Hsp110-STAT3 相互作用，在抑制肺血管细胞恶性表型方面表现出更大的效力。在缺氧诱导的 PAH 大鼠中，给予 10b 通过抑制 Hsp110-STAT3 关联，显着减弱血管重塑和右心室肥厚。简而言之，这项工作确定了一种新颖且有前途的先导化合物，用于开发针对 Hsp110-STAT3 相互作用的抗 PAH 药物。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

BIOORGANIC CHEMISTRY

HanySIbrahim,MengluG...

Probing class I histone deacetylases (HDAC) with proteolysis targeting chimera (PROTAC) for the development of highly potent and selective degraders.

BIOORGANIC CHEMISTRY

由于 I 类 HDAC 在表观遗传修饰中的作用，它们被认为是有希望的癌症靶标。开发新型、有效且无毒的 I 类 HDAC 抑制剂的主要挑战是选择性和适当的药代动力学。 PROTAC 技术（蛋白水解靶向嵌合体）是药物开发中的一种新方法，用于生产可以降解而不是抑制目标蛋白 (POI) 的活性物质。这项技术将开启生产具有高安全边际的选择性强效药物的时代。之前，我们报道了针对用氨基苯甲酰胺或异羟肟酸基团功能化的 I 类 HDAC 的不同抑制剂。在目前的研究工作中，我们将在之前报道的抑制剂的基础上，采用PROTAC技术来开发I类HDAC降解剂。我们合成了两个系列的基于氨基苯甲酰胺的 PROTAC 和基于异羟肟酸酯的 PROTAC，并在体外针对 I 类 HDAC 进行了测试。为了确保它们的降解，所有这些都针对 HDAC2 作为 I 类的代表性例子进行了筛选。最佳候选者在各种 HDAC 亚型的不同浓度下进行了评估。由此产生的 PROTAC (32a) (HI31.1) 可降解 HDAC8，DC50 为 8.9 nM，并且对其他同工酶具有适当的选择性。此外，PROTAC 32a 能够以 DC50 = 14.3 nM 降解 HDAC6。对白血病细胞 (MV-4-11) 的细胞凋亡研究显示，100 nM 时超过 50% 发生细胞凋亡。 PROTAC 32a (HI31.1) 对正常细胞系表现出良好的安全边际和适当的化学稳定性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

BIOORGANIC CHEMISTRY

ShimaaAOthman,OlaFAb...

Combining lavendustin C and 5-arylidenethiazolin-4-one-based pharmacophores toward multitarget anticancer hybrids.

BIOORGANIC CHEMISTRY

Lavendustin C 是一种源自天然产物的抗癌先导化合物，通过酯化或酰胺化对其羧基进行修饰（化合物 6-10），并通过引入 5-亚芳基噻唑啉-4-酮对其氨基进行修饰（14a-c 至 17a-c）、18a 和 18b)。使用两种策略来组合这些部分并优化产量。评估了这些新化合物对九种癌细胞系的抗增殖活性。结果清楚地表明 5-arylidenethiazolin-4-one 部分对该活性有很大贡献。此外，甲酯比酰胺更有效，而 N-乙基酰胺是酰胺中最有效的。 14b 显示针对所有测试的癌细胞系的最高效力，IC50 为 1.4-2.5 µM，而针对正常细胞系的 IC50 > 50 µM。结果显示 HeLa 细胞停滞在 G0/G1、S 期，G2/M 期细胞百分比减少。此外，14b 通过诱导细胞凋亡引发 HeLa 癌细胞死亡。发现 14b 的 EGFR 抑制效力与厄洛替尼相当。进行并讨论了计算对接和计算机药代动力学研究。总之，14b 可以作为进一步开发抗癌药物的多靶点先导化合物。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

LingChen,JielingNing...

USP13 facilitates a ferroptosis-to-autophagy switch by activation of the NFE2L2/NRF2-SQSTM1/p62-KEAP1 axis dependent on the KRAS signaling pathway.

巨自噬/自噬是一种溶酶体调节的降解过程，参与细胞应激，然后促进细胞存活或触发细胞死亡。铁死亡最初被描述为一种不依赖自噬的、铁调节的、非凋亡的细胞死亡。然而，最近的研究表明，自噬与铁死亡的敏感性呈正相关。尽管如此，这两种类型的调节性细胞死亡（RCD）相互调节的分子机制仍不清楚。在这里，我们筛选了85种去泛素化酶（DUB），发现USP13（泛素特异性肽酶13）的过表达可以显着上调NFE2L2/NRF2（NFE2类似bZIP转录因子2）蛋白水平。此外，在39例KRAS突变的肺腺癌（LUAD）中，我们发现大约76%的USP13过表达与NFE2L2过表达呈正相关。USP13与转录因子NFE2L2相互作用并催化其去泛素化。此外，USP13 耗竭通过激活 KRAS 突变细胞和肿瘤组织中的 NFE2L2-SQSTM1/p62 (sequestosome 1)-KEAP1 轴，促进体外和异种移植肿瘤小鼠模型中自噬到铁死亡的转换。因此，靶向USP13有效地将自噬转变为铁死亡，从而抑制KRAS（KRAS原癌基因，GTP酶）突变体LUAD，这表明在KRAS突变体LUAD中结合自噬和铁死亡的治疗前景。

VincenciusVidyawan,L...

Autophagy controls neuronal differentiation by regulating the WNT-DVL signaling pathway.

巨自噬/自噬失调与多种神经系统疾病有关，包括维西综合征。我们的目的是确定自噬在早期大脑发育中的作用。我们从人类胚胎干细胞中产生神经元，并通过在 EPG5 基因中引入功能丧失突变来开发 Vici 综合征模型。自噬相关基因在神经祖细胞阶段上调。在神经元祖细胞阶段用巴弗洛霉素 A1 处理抑制自溶酶体形成，延迟神经元分化。值得注意的是，WNT（Wnt 家族成员）信号传导可能是潜在机制的一部分，该机制受到自噬介导的 DVL2（蓬乱片段极性蛋白 2）降解的负调控。自溶酶体形成的破坏可能导致 WNT 信号传导失败，从而延迟神经元分化。 EPG5突变扰乱了自溶酶体的形成，随后诱导类器官中祖细胞分化和皮质层生成的缺陷。自噬破坏会导致类器官变小，重现维西综合征相关的小头畸形，并验证我们研究的疾病相关性。缩写：BafA1：巴弗洛霉素 A1； co-IP：免疫共沉淀； DVL2：蓬乱片段极性蛋白2； EPG5：异位P-颗粒5自噬束缚因子； gRNA，引导RNA； hESC：人类胚胎干细胞； KO：淘汰赛； mDA，中脑多巴胺； NIM：神经诱导介质； NPC：神经元祖细胞； qPCR：定量聚合酶链式反应； UPS：泛素-蛋白酶体系统； WNT：Wnt家庭成员； WT：野生型。

LéaMontégut,Isabelle...

Neutralization of the autophagy-repressive tissue hormone DBI/ACBP (diazepam binding inhibitor, acyl-CoA binding protein) enhances anticancer immunosurveillance.

巨自噬/自噬抑制剂 DBI/ACBP（地西泮结合抑制剂，酰基辅酶 A 结合蛋白）的血浆浓度随着年龄和体重指数 (BMI) 的增加而增加。高龄和肥胖都是癌症发生的最重要的危险因素。我们观察到，由于 BRCA1、BRCA2 和 TP53 突变而患有癌症易感综合征的患者表现出异常高的血浆 DBI/ACBP 水平。此外，与年龄和 BMI 匹配且未患癌症的对照组相比，没有已知癌症易感综合征的患者在即将被诊断为癌症之前（0-3 年内）也表现出较高的 DBI/ACBP 水平。因此，超正常的血浆 DBI/ACBP 构成了后期癌症发展的危险因素。小鼠实验表明，遗传或抗体介导的 DBI/ACBP 抑制可以延缓癌症的发生或进展。在化学免疫治疗的背景下，DBI/ACBP 中和增强了未耗尽的效应 T 细胞对肿瘤的浸润，但减少了调节性 T 细胞的浸润。这使得乳腺癌、非小细胞肺癌和肉瘤模型的癌症得到了更好的控制。我们的结论是，DBI/ACBP 构成了改善癌症免疫监视的可行自噬检查点。缩写：BMI，体重指数； CTL，细胞毒性T淋巴细胞； DBI、地西泮结合抑制剂、酰基辅酶A结合蛋白； mAb，单克隆抗体； NSCLC，非小细胞肺癌； PDCD1/PD-1，程序性细胞死亡1； scRNA-seq，单细胞RNA测序； Treg，调节性T细胞。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

JiaruiLi,XianweiWang...

CD94 deficiency or blockade unleashes the anti-tumor immunity in mice and humanized murine models.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

NKG2 家族成员已成为肿瘤免疫治疗的有希望的靶点。 CD94 可以与抑制性和激活性 NKG2 蛋白形成二聚体，而靶向 CD94 对抗肿瘤免疫的总体效果和价值尚不清楚。研究表明，肿瘤浸润自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8 T 细胞上 CD94 的表达上调，并且与它们的耗竭特性有关。携带肿瘤的 CD94 敲除 (CD94-KO) 小鼠表现出肿瘤生长延迟、肺转移减少和生存时间延长。单细胞RNA-seq揭示了CD94-KO小鼠肿瘤微环境的重塑，免疫抑制细胞减少，抗肿瘤免疫细胞增加。此外，NK细胞和CD8 T细胞在CD94-KO小鼠中变得增殖并具有很强的杀瘤作用，从而有助于CD94缺陷的肿瘤抑制作用。在荷瘤人源化小鼠中单独使用人源化抗 CD94 阻断抗体 (h15C10) 进行治疗，可延缓肿瘤进展，并通过联合治疗提高 PD-L1 阻断的治疗效果。我们的研究表明 CD94 可能作为检查点免疫疗法的候选靶点。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

LiuhanDai,AlexanderJ...

Ultrasensitive Amplification-Free Quantification of a Methyl CpG-Rich Cancer Biomarker by Single-Molecule Kinetic Fingerprinting.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

人类研究最深入的表观遗传标记是 DNA 中胞嘧啶的 5-甲基修饰，它作为疾病生物标记具有巨大的潜力。目前，DNA 甲基化的定量很大程度上依赖于亚硫酸氢盐转化，然后进行 PCR 扩增和 NGS 或微阵列分析。 PCR 在亚硫酸氢盐转化的甲基化序列与非甲基化序列的差异扩增中存在潜在偏差。在这里，我们将亚硫酸氢盐转化与单分子动力学指纹分析相结合，开发了一种无需扩增的支链氨基酸转氨酶 1 (BCAT1) 启动子 DNA 甲基化检测方法。我们的检测选择性响应甲基化序列，检测限低于 1 fM，特异性为 99.9999%。通过评估复杂的基因组 DNA 矩阵，我们可靠地区分全血 DNA 中 BCAT1 启动子处 <5% 的 DNA 甲基化与完全未甲基化的全基因组扩增 DNA。总而言之，这些结果证明了我们的无扩增单分子定量方法在改善甲基化癌症 DNA 生物标志物的早期检测方面的可行性和敏感性。