与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）继发的 METamp 不同，原发性间充质表皮转化因子扩增（METamp）靶向治疗的临床数据很少。原发性 METamp NSCLC 患者的一线治疗选择仍不清楚，特别是免疫检查点抑制剂 (ICIs) 在这些患者中的疗效存在争议。我们回顾性纳入了至少接受过一种全身抗癌治疗的原发性 METamp 患者2018年6月至2023年6月在浙江省肿瘤医院确诊的患者，分析了这些患者不同治疗模式的疗效。我们还评估了原发性 METamp NSCLC 患者中肿瘤免疫微环境 (TIME) 与程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 轴之间的潜在关系。高水平 METamp 定义为基因拷贝数 (GCN) ≥ 10 [1]。临床结果包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）。我们筛查了 2016 名 NSCLC 患者，检测了 36 名原发性 METamp，结果发现1.79%。在患者中，平均 MET GCN 为 4.6，总体 ORR 为 50.0%，DCR 为 77.8%，mPFS 为 5.8 个月，mOS 为 11.7 个月。我们将患者接受的一线治疗分为：免疫化疗（CI组）、抗血管化疗（CA组）、化疗（C组）和MET-TKIs治疗（TKI组）。 CI组、CA组、C组和TKI组的ORR分别为64.3%、16.7%、33.4%和71.4%。这四组的 DCR 分别为 100%、50%、66.7% 和 71.4%。 CI 组的 mPFS 和 mOS 分别比其他组更长（mPFS：8.63 vs 3.73 vs 3.53 vs 5.50 个月，P = 0.021；mOS：15.10 vs 11.73 vs 9.93 vs 13.93 个月，P = 0.023）。 PD-L1 阳性组的 mPFS 长于 PD-L1 阴性组 (P = 0.046)，并且 PD-L1 阳性是 PFS 的独立预后指标 (P = 0.005)。此外，Foxp3阳性表达者的疾病缓解效果显着低于阴性表达者（ORR：33.3% vs 75.0%，P=0.024）。免疫化疗是除靶向治疗外的一线可选治疗策略。具有原发性 METamp 的 NSCLC 患者。 Foxp3 阴性表达可以更好地预测免疫疗法的近期疗效。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

本研究旨在概述 COVID-19 大流行期间墨西哥医疗机构中艰难梭菌感染 (CDI) 的趋势和结果。病例系列的观察性研究。2016 年 1 月至 2022 年 12 月墨西哥八个州的 16 家公立医院和私立学术医疗机构.CDI 患者。CDI 患者的人口统计学、临床和实验室数据来自临床记录。病例被归类为社区或医疗保健相关感染，发病率按每 10,000 个患者日的病例数计算。通过多变量逻辑回归分析 30 天全因死亡率的危险因素。我们确定了 2,356 例 CDI 病例：2,118 例 (90%) 与医疗保健相关，232 例 (10%) 与社区相关。常见的合并症包括高血压、糖尿病和癌症。此前观察到质子泵抑制剂、类固醇和抗生素的大量使用。 112 名患者（5%）出现复发感染，371 名患者（16%）30 天死亡。与死亡相关的危险因素包括高查尔森评分、既往使用类固醇、同时使用抗生素、白细胞减少、白细胞增多、血清肌酸升高、低蛋白血症、脓毒性休克或腹部败血症以及 SARS-CoV-2 合并感染。在大流行前和大流行期间，与医疗保健相关的 CDI 发病率稳定在每 10,000 名患者日 4.78 例。然而，公立医院的发病率较高。我们的研究强调了墨西哥机构进行常规流行病学监测和标准化 CDI 分类方案的必要性。尽管我国的 CDI 率与一些欧洲国家的水平一致，但公共和私营医疗保健部门之间的差异强调了有针对性的干预措施的重要性。

原发性醛固酮增多症（PA）是人类高血压的常见原因。至少 80% 的产生醛固酮的腺瘤中发现了 KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1 和 ATP2B3 的体细胞突变，这些突变会导致人类单侧 PA。其他 7 个基因中很少发现体细胞突变；在发现它们的突变之前，很少有人知道它们在醛固酮分泌中发挥作用。研究家猫（已知也会发生自发性 PA）的体细胞突变，可能会增进对正常肾上腺生理学和 PA 病理生理学的理解。从 13 只患有单侧醛固酮分泌肿瘤的猫的组织中提取 DNA 和 RNA，包括对 8 种癌症和 5 种腺瘤进行了全基因组测序、靶向桑格测序和 RNA 测序。过滤单核苷酸取代变体，以选择那些对蛋白质功能具有预测有害作用并怀疑在醛固酮分泌中起作用的变体。在 3 个腺瘤和 2 个癌中发现了可能的功能性体细胞单核苷酸多态性 (n = 8)。在人类 PA 中也发生突变的 2 个基因中发现了具有预测显着影响的突变； GNAQ 和 CTNNB1，以及 CACNA1C 的残基中类似于常见的 CACNA1D 突变。与人类相比，在猫肿瘤和非肿瘤肾上腺组织中，CACNA1C 的表达量远高于 CACNA1D。在 KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1 或 ATP2B3 中未发现突变。在猫中发现了与人类中发现的类似突变。因此，这两个物种很可能都面临着增加醛固酮分泌的突变的潜在选择压力。

多发性硬化症 (MS) 是一种影响中枢神经系统 (CNS) 的自身免疫性疾病，免疫系统攻击髓鞘，导致神经元死亡。虽然有几种疾病缓解疗法可用于治疗多发性硬化症，但这些疗法并非普遍有效，也不能阻止疾病进展。需要针对疾病特定方面的更个性化的长期治疗方案，例如减少复发频率、延缓残疾积累、解决影响日常功能的症状，以及可以促进神经保护和修复的疗法。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法通过静脉 (IV) 注射由 CAR 提供的具有高特异性的确定剂量的 T 细胞，彻底改变了癌症治疗。使用抑制性调节性 T 细胞 (Treg) 诱导持久耐受的自体 CAR T 细胞疗法将是患者的理想治疗方法。因此，我们通过将CAR引入Treg细胞来治疗多发性硬化症患者，从而扩大了CAR-T细胞的应用。我们为 MS 患者开发了一种髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 特异性 CAR Treg 细胞疗法。 MOG 在髓鞘的外膜上表达，髓鞘是神经周围形成的绝缘层，使其成为 CAR Treg 治疗的理想靶点。我们的主要候选药物是第二代 CAR，由从大型人类文库筛选的抗 MOG scFv 组成。在体外，我们展示了 CAR 依赖性功能，并使用被动 EAE 小鼠模型显示了体内功效。此外，MOG-CAR Tregs 具有非常低的强直信号传导和理想的信噪比，从而产生高效的 CAR。总之，我们的数据表明 MOG-CAR Tregs 是一种有前途的 MS 治疗选择，有可能诱导患者持久耐受。© 2024。作者。

格里森评分是前列腺癌 (PCa) 分级的黄金标准，通过为不同的微观生长模式分配特定等级来进行评估。除了格里森分级之外，最近显示诸如筛状结构等个体生长模式对疾病结果具有独立的预后价值。 PCa 分级是对某一时间点收集的静态组织样本进行的，而体内上皮肿瘤结构是动态侵入、分支和扩展到周围基质的。由于缺乏能够随着时间的推移跟踪人类 PCa 微观发展的模型，我们对潜在组织动力学的了解很少。我们假设人类 PCa 扩增利用胚胎和发育性肾小管发生途径。本研究的目的是全面概述正常上皮小管形成、伸长和分支的发育途径，并将其与日常临床实践中观察到的静态显微 PCa 生长模式联系起来。这项研究可以为观察者之间的病理学变异性和 PCa 生长模式之间的临床结果差异提供理论依据。© 2024 作者。组织病理学由约翰·威利出版

骨髓肿瘤包括骨髓增生性肿瘤和骨髓增生异常肿瘤以及急性髓性白血病。从历史上看，这些疾病是根据临床病理学特征进行诊断的，有时具有任意阈值，即使分子特征逐渐纳入其分类中，这些阈值仍然持续存在。因此，尽管当前的诊断方法可以结合分子和临床病理学特征对大多数髓系肿瘤进行准确分类，但某些重叠领域仍然存在，有时会带来诊断挑战。其中包括 BCR::ABL1 阴性骨髓增生性肿瘤的重叠；意义未明的克隆性血细胞减少症与骨髓增生异常肿瘤之间的关系；骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤；并且，在肥大细胞增多症以外的骨髓肿瘤中检测到 KIT 突变，提高了系统性肥大细胞增多症的前景。分子检测已成为骨髓肿瘤诊断检查的最先进技术，如果在血液学表现的框架内考虑，分子模式本质上可以帮助对重叠实体进行分类。对于未来的发展，分子测试可能包括全基因组和转录组测序，并且已经提出了骨髓肿瘤的主要分子分类。因此，基因定义的群体仍应构成我们理解从早期发病到进展的疾病发展的基础，而临床病理学特征可用于描述疾病的阶段而不是特定类型的髓系肿瘤。© 2024 作者（s）。组织病理学由约翰·威利出版

宫颈癌是由高危人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 持续感染以及 E6 和 E7 癌蛋白表达引起的。 E6 和 E7 损害 p53 和 Rb、G1-S 细胞周期检查点和 ATM 介导的 DNA 损伤修复 (DDR) 的活性，这反过来又增加了 G2 细胞周期检查点对 ATR 和 PARP 介导的 DDR 的依赖。本研究旨在确定 ATR 抑制剂（ATRi、AZD6738）和 PARP 抑制剂（PARPi、AZD2281）对 HR-HPV 宫颈癌细胞系的影响。ATRi 和 PARPi 单独或联合使用对代谢活力的影响、体外评估宫颈癌细胞系的细胞周期停滞、细胞凋亡和DDR通路，并使用异种移植模型评估体内肿瘤反应。宫颈癌细胞对ATRi和PARPi单一疗法敏感。由于 ATRi 介导的 PARP 表达上调，联合疗法仅在先接触 ATRi，然后接触 PARPi 时才在降低代谢活力方面具有协同作用。 ATRi 和 PARPi 的组合诱导 G2 细胞周期停滞和细胞凋亡。 PARPi 诱导 DNA 损伤和 γH2AX 磷酸化，ATRi 处理进一步增强这种磷酸化。然而，ATRi 处理减少了 PARPi 诱导的 Rad51 灶形成，表明同源重组修复受到抑制。 ATRi 显着减少宫颈癌异种移植肿瘤的生长，并且不受所研究剂量的同时 PARPi 治疗的影响。我们的研究结果表明，ATRi 增加了对 PARP 代谢活力的依赖，ATRi 和 PARPi 的组合在体外诱导宫颈癌的合成致死率，并且减少体内肿瘤负荷。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 基因 IDH1 或 IDH2 的突变定义了一组成人弥漫性胶质瘤，与 IDH 野生型胶质母细胞瘤相比，诊断年龄更小，预后更好。在 IDH 突变神经胶质瘤中，一小部分星形细胞肿瘤呈现 4 级组织学特征和不良预后。在分子研究中，CDKN2A/B 纯合缺失可独立预测不良预后和短生存期。因此，2021 年 WHO 分类现在也承认这种分子特征（CDKN2A/B 缺失）足以将星形细胞瘤分类为 IDH 突变型、WHO 4 级，无论组织学分级如何。在这里，我们调查了具有和不具有 CDKN2A/B 缺失的 WHO 4 级 IDH 突变型星形细胞瘤患者的结局，以比较这些组并评估有助于生存的临床和放射学因素。我们回顾性地鉴定了 79 名 IDH 突变型星形细胞瘤患者，其中五个国际机构以及由 51 名 IDH 突变星形细胞瘤患者组成的对照组（组织学 4 级，未检测到 CDKN2A/B 缺失）在初次诊断时检测到 CDKN2A/B 缺失。我们汇总了所有患者的临床和影像学特征。我们发现 CDKN2A/B 缺失与显着较差的总生存期 (OS; p = 0.0004) 和无进展生存期 (PFS; p = 0.0026) 相关，中位 OS 为 5.0 年且 PFS 为 3.0 年，而仅根据组织学标准指定为 4 级的肿瘤的 PFS 为 10.1 和 5.0 年。多变量分析证实 CDKN2A/B 缺失对于 OS (HR = 3.51，p < 0.0001) 和 PFS (HR = 2.35，p = 0.00095) 都是强阴性预测因素。此外，在CDKN2A/B缺失的肿瘤中，术前对比增强是较差OS（HR 2.19，95% CI 1.22-3.93，p = 0.0090）和PFS（HR = 1.74，95% CI= 1.02-2.97）的显着预测因子，p = 0.0420）。这些发现强调了 IDH 突变型星形细胞瘤中 CDKN2A/B 缺失的严重预后影响，并强调需要进一步细化肿瘤预后分类。我们的结果为治疗试验提供了基线患者结果的关键基准，强调了除了组织学分级之外，CDKN2A/B 状态评估在 IDH 突变星形细胞瘤患者的临床试验设计和治疗决策中的重要性。© 2024。作者。

旨在评估乳腺癌化疗治疗前控制性卵巢刺激用于保留生育能力的长期安全性设计：回顾性观察队列受试者：2015 年期间接受全身化疗的 213 名 18-43 岁新诊断 I-III 期乳腺癌女性患者2019.其中，74 名接受受控卵巢刺激以保留生育能力的受者，141 名没有接受受控卵巢刺激（对照组）。 受控卵巢刺激以保留生育能力 主要观察指标： 无侵袭性生存期，从手术时间到检测出乳腺癌时计算复发或死亡，以先发生者为准。 诊断时，生育力保留接受者明显比对照组年轻（32.7 岁 vs 38.5 岁），婚配（44.4% vs 90.1%）或经产（38.9% vs 95%）的可能性较小，并且更有可能携带 BRCA 种系突变（36.5% vs 14.2%）。除肿瘤分期外，各组之间的疾病特征和治疗方式具有可比性，生育力保留受者中 22.2% 的最大肿瘤直径超过 5 cm，而对照组为 5.7%（P<0.05）。生育力保存受者和对照者的平均随访时间分别为 60.9 个月和 65.4 个月。生育力保留受者的 5 年无侵袭性疾病生存率为 80%，对照组为 86%（p=0.20）。在针对统计显着协变量进行调整的多变量分析中，各组之间的无侵袭性疾病生存率保持相似（风险比 (HR)，0.86，95CI 0.4-1.87，p = 0.71）。在临床相关亚组中，包括接受新辅助化疗的患者（HR 1.57，CI 95 0.62-3.99，p = 0.34）以及因 ER 阳性疾病而在刺激期间与他莫昔芬联合治疗的患者，无侵袭性疾病生存率没​​有统计学差异（ HR 1.66，95CI 0.67-3.49，p=0.23)。未发现乳腺癌患者通过受控卵巢刺激保留生育能力会损害长期肿瘤学结果，包括新兴的临床相关亚组。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc 出版。

Glypican-3 (GPC3) 是一种细胞膜锚定的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，由于其在多种癌症（特别是肝细胞癌 (HCC)）中高表达，并且在成人正常组织中表达有限，因此最近作为癌症抗原而受到关注。 ，我们根据针对 HCC 的 GPC3 肽疫苗的经验，提出了 GPC3 作为癌症抗原的潜力，并开发了一种从临床前研究进展到首次人体临床试验的疫苗。在这篇综述中，我们以临床试验为重点，总结了针对GPC3的免疫疗法的现状和未来前景；肽疫苗、mRNA疫苗、抗体疗法和嵌合抗原受体/T细胞受体-T细胞疗法，并讨论通过免疫疗法有效消除HCC的其他策略。GPC3是HCC免疫疗法的理想癌症抗原。在可切除的 HCC 中，利用生理免疫监视、免疫检查点抑制剂和 GPC3 靶向癌症疫苗的免疫疗法在预防复发方面似乎很有前景，可被视为预防性辅助疗法。然而，与临床前研究相比，在晚期 HCC 中，临床试验尚未证明其具有足够的抗肿瘤功效。反向翻译、床边到实验室研究对于确定阻碍 GPC3 靶点免疫疗法的因素至关重要。