近年来，由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的宫颈癌发病率有所上升。超过一半的宫颈癌病例是由 HPV16 和 HPV18 感染引起的，因此 HPV16 和 HPV18 检测对于预防宫颈癌至关重要。 HPV检测主要在医院进行，但受时间和专业医疗设施的限制。另一方面，如果能够实现足够的灵敏度和特异性，由于隐私性和时间和地点方面的灵活性，使用简单诊断的家庭自我测试将是一种有吸引力的替代方案。在这项工作中，描述了一种基于 RPA-CRISPR-Cas12a/13a（称为 RC-LFA）的用于 HPV 检测的双侧流分析。利用Cas12a和Cas13a的切割特异性，设计了CRISPR-Cas12a/Cas​​13a系统来检测HPV16和HPV18。具有两条测试线的侧流试纸条专为适合 CRISPR-Cas12a/Cas​​13 系统而设计。 RC-LFA实现了HPV16和HPV18的快速同步检测，具有高特异性和灵敏度（10拷贝/μL），从核酸提取到免仪器读数仅需约40分钟。 RC-LFA 用户友好且无需仪器，使其成为一种很有前途的家庭 HPV 自检方法。

胰腺导管腺癌（PDAC）由于其高致死率和对免疫治疗的抵抗力而对肿瘤学提出了挑战。最近，关于干扰素基因刺激物（STING）途径的新兴研究为免疫治疗提供了新的机会。尽管 STING 表达保留在 PDAC 细胞中，但 PDAC 细胞对 STING 激动剂的反应仍然无效。信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 是 STING 的下游通路，在胰腺癌中显着过度表达，与肿瘤存活和免疫逃逸相关。我们观察到，抑制 STING 激活后的 STAT3 信号传导可通过信号转导器和转录激活剂 1 (STAT1) 介导的细胞凋亡有效抑制肿瘤生长，但会导致免疫相关不良事件 (irAE) 的潜在风险。为了解决这个问题，我们设计了一种肿瘤穿透脂质体，用于同时递送 STING 激动剂和 STAT3 抑制剂。这些纳米颗粒调节STING/STAT3信号轴并有效抑制肿瘤的增殖和存活。同时，我们发现治疗后 NK 细胞和 CD8 T 细胞的活化显着增加，从而产生强大的先天免疫和适应性免疫反应。我们强调调节 STING/STAT3 轴作为改善 PDAC 患者临床结果的有希望的治疗方法的潜力。

脂质研究正在引起越来越多的关注，因为这些分子是了解细胞代谢以及基因型和表型之间的联系的关键组成部分。新技术和强大技术的发展也推动了脂质研究，这些技术能够在单次运行中以不断降低的浓度识别出越来越多的物种。其中一项关键进展是图像技术，它能够以细胞分辨率可视化组织上的脂质分布。由于此类技术报告的空间信息，可以将脂质组特征与处于固定代谢阶段的单个细胞相关联，这极大地有助于理解与不同病理状况（例如癌症）相关的代谢变化。此外，脂质图像正在成为一种新的分子组织学，很有可能对医院的诊断部门产生影响。在这里，我们检查了该技术的现状，并分析了将其引入诊断单位的下一步应该采取的措施。为了说明这项技术的潜力和挑战，我们提出了一个关于透明细胞肾细胞癌的案例研究，由于其显着的细胞和分子异质性，这是分析恶性肿瘤的良好模型。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

有证据表明，BRCA1，特别是细胞质 BRCA1，通过各种机制在启动细胞凋亡中发挥重要作用。维持癌细胞中BRCA1的稳定性可能是一种有前途的乳腺癌治疗策略，特别是在缺乏适当治疗靶点的三阴性乳腺癌（TNBC）的情况下。此前有报道称组织蛋白酶 S (CTSS) 与 BRCA1 的 BRCT 结构域相互作用，导致泛素介导的降解。我们进一步研究了 BRCA1 Ser1387 磷酸化的关键作用，这是由电离辐射 (IR) 诱导的 ATM 激活介导的。该磷酸化事件被确定为 CTSS 介导的 BRCA1 泛素降解的关键因素。使用小分子或敲除系统对 CTSS 进行功能性抑制，通过恢复细胞质 BRCA1 的稳定性，在暴露于 IR 时使 TNBC 细胞变得敏感。细胞质 BRCA1 的增加导致抗凋亡 BCL2 的降解，这导致了 CTSS 抑制观察到的放射增敏作用。这些结果表明，抑制 CTSS 可能是通过抑制 CTSS 诱导的 BRCA1 降解介导的 BCL2 降解来实现 TNBC 细胞放射增敏的有效策略。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活剂 1β (PGC1β) 在线粒体氧化磷酸化和替代性巨噬细胞激活中至关重要。为了确定 PGC1β 在肥胖引起的炎症中的作用，用高脂饮食 (HFD) 喂养 Ppargc1b（PGC1β 编码基因）骨髓条件敲除小鼠 (cKO)，以检查以下效果。我们发现，高脂饮食喂养的 cKO 小鼠脂肪增加，血清甘油三酯 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)、脂联素和瘦素增加。在 HFD 喂养的 cKO 小鼠脂肪中，脂肪生成受到刺激，而脂肪分解则受到延迟。在 HFD 喂养的 cKO 肝脏中，糖异生、脂肪生成和脂肪酸摄取被激发，而脂肪分解则受到抑制。表明脂肪肝的血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平也升高。 cKO小鼠中炎症细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β和IL-6升高，并伴有葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。 HFD 喂养的 cKO 小鼠的能量消耗减少。进一步的证据表明，cKO巨噬细胞在体外易于复极化为M1炎症型。除了线粒体生物合成和氧化呼吸之外，PGC1β 还调节线粒体裂变和胞质线粒体 DNA (mtDNA) 释放，有助于 NLR 家族 Pyrin 结构域 3 (Nlrp3) 炎性体的启动和激活。线粒体裂变抑制剂的治疗消除了 PGC1β 耗竭引起的 Nlrp3 和 IL-1β mRNA 水平的增加。 Nlrp3 敲低可恢复 PGC1β 缺陷诱导的 IL-1β mRNA 表达。髓样 PGC1β 调节脂肪细胞的脂肪生成和脂肪分解。 PGC1β 功能丧失和 mtDNA 丰度与肥胖和糖尿病相关。这些观察结果揭示了 PGC1β 对肥胖引起的全身炎症的保护作用。增强骨髓 PGC1β 功能可能是干预肥胖及相关疾病的潜在策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

肝内胆管癌 (iCCA) 是一种高度侵袭性的外周胆管癌症，可通过肿瘤内大量的癌症干细胞 (CSC) 来识别。虽然 iCCA 中的 CSC 标记物定义明确，但该亚群的分子脆弱性仍然难以捉摸。96 孔三维 (3D) 肿瘤球培养物改编自完善的 CSC 模型，通过基因表达分析验证了 CSC 标记物。然后进行激酶库筛选，以揭示潜在的致癌脆弱途径。利用RNA干扰稳定沉默三种iCCA细胞系中的候选基因，并评估其对iCCA细胞增殖和肿瘤球形成效率（TFE）的影响。激酶抑制剂库筛选确定了对肿瘤球活力至关重要的前50种激酶抑制剂，其中有11种抑制剂靶向 IGF-1R/PI3K/AKT 轴。对最热门抑制剂的进一步剂量依赖性分析证实 IGF-1R 是候选分子。 IGF-1R 稳定沉默后，所有三种 iCCA 细胞系均表现出 AKT 激活减少、增殖受阻和 TFE 减少，表明 CSC 亚群减少。IGF-1R 在维持 iCCA 干细胞群中发挥着关键作用。我们的数据强调IGF-1R 作为 iCCA 预后标志物和消除其 CSC 亚群的治疗靶点的潜在用途。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

内质网相关降解（ERAD）是一个关键的质量和数量控制系统，它通过细胞质泛素蛋白酶体系统（UPS）从内质网（ER）中去除错误折叠或未组装的蛋白质，这对于细胞命运的决定至关重要。当错误折叠的蛋白质在内质网腔内积累时，就会产生内质网应激，并可能通过促凋亡未折叠蛋白反应（UPR）导致细胞死亡。 UFD1 与 VCP-Npl4 相关，被认为是 ERAD 中蛋白质稳态的关键调节因子。然而，控制VCP复合体组装的因素仍不清楚。该研究阐明了 Trim21（一种 E3 泛素连接酶）的功能，通过与 UFD1 相互作用，促进 UFD1 的 K27 连接泛素化并抑制其掺入 VCP 复合物。这导致癌细胞中 ERAD 底物降解的抑制和促凋亡未折叠蛋白反应的激活。此外，Trim21 过度表达可增强 ER 应激反应，并在暴露于 ER 诱导剂衣霉素后促进细胞凋亡。值得注意的是，Trim21 表达升高与各种肿瘤类型的总体生存率提高相关。总体而言，这些研究结果强调了 Trim21 通过调节 VCP/Npl4/UFD1 复合物组装来调节癌细胞中 ERAD 进展和细胞命运决定的关键作用。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

术前化疗 (PC) 是结直肠癌 (CRC) 治疗的重要组成部分，但其对 CRC 中成纤维细胞和上皮细胞生物学功能的影响尚不清楚。本研究利用了来自 22 个国家的大量、单细胞和空间转录组测序数据CRC 的独立队列。研究通过生物信息学分析和体外实验，探讨了PC对结直肠癌成纤维细胞和上皮细胞的影响。确定了与 PC 和 CRC 预后相关的亚群，并使用机器学习构建了预测模型。PC 显着减弱了成纤维细胞和上皮细胞中与肿瘤进展相关的途径。 NOTCH3 成纤维细胞 (NOTCH3 Fib)、TNNT1 上皮细胞 (TNNT1 Epi) 和 HSPA1A 上皮细胞 (HSPA1A Epi) 亚群在邻近空间区域被识别，并且与 CRC 不良预后相关。 PC 有效地减少了这些亚群的存在，同时抑制通路活性和细胞间串扰。使用机器学习构建了一个风险特征模型，称为术前化疗风险特征模型（PCRSM）。 PCRSM 成为 CRC 的独立预后指标，影响总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS)，超过了之前发布的 89 个 CRC 风险特征的表现。此外，PCRSM 风险评分高的患者对基于氟尿嘧啶的辅助化疗 (FOLFOX) 敏感，但对单一化疗药物（如贝伐珠单抗和奥沙利铂）耐药。此外，本研究预测高 PCRSM 的患者对抗 PD1 治疗有抵抗力。 总之，本研究鉴定了与 PC 相关的三个细胞亚群（NOTCH3 Fib、TNNT1 Epi 和 HSPA1A Epi），可以有针对性地改善 PC 的预后结直肠癌患者。 PCRSM 模型在提高 CRC 患者的生存和治疗方面显示出希望。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

大多数乳腺癌死亡是由转移引起的。我们之前报道过 DNA 修复因子和组蛋白伴侣 Aprataxin PNK 样因子 (APLF) 参与三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞的 EMT 相关转移。然而，非转移细胞也表达 APLF，其对疾病进展的影响仍不确定。在这里，我们证明乳腺癌细胞的转移预后可能由 APLF 的细胞定位决定。使用 TNBC 患者样本和细胞系，我们发现 APLF 定位于细胞核和细胞质，而乳腺癌的其他亚型则定位于细胞质或核周。为了研究体外和体内的转移特性，我们通过在不存在假定的 APLF NLS 的情况下在管腔亚型 MCF7 细胞中稳定产生 APLF 标记的核定位信号 (NLS) 来模拟 APLF 差异定位。非转移性 MCF7 细胞中的核 APLF 表现出明显的迁移、侵袭和转移潜力。我们从分子研究中获得了以下机制：PARP1 可以促进 APLF 从细胞质转运至细胞核，协助与 EMT 相关的 TNBC 细胞的转移。用奥拉帕尼抑制 PARP1 酶活性会消除 APLF 的核表达，并导致与 EMT 相关的基因表达丧失。因此，我们的研究结果表明，APLF 的细胞定位可以预测乳腺癌转移的风险，因此可以用来确定疾病进展。我们预计，抑制胞质 PARP1-APLF 相互作用可能有助于预防 TNBC 患者的乳腺癌转移。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

组织转谷氨酰胺酶 2 (TGM2) 和基质金属蛋白酶 7 (MMP7) 被认为参与癌症的发生和进展，然而，它们在结肠癌中的具体作用仍然难以捉摸。本研究调查了 TGM2 和 MMP7 是否影响结肠癌细胞的上皮间质转化 (EMT) 过程。 TGM2 在 SW480 和 HCT-116 细胞中过表达或被敲低，并分析了 MMP7 的表达和活性。相反，MMP7 被沉默，并检查其与 TGM2 表达和活性的相关性。免疫共沉淀用于评估 TGM2-MMP7 相互作用。 TGM2 和 MMP7 表达与侵袭、迁移、EMT 标志物表达（E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、Slug、Snail）和 ERK/MEK 信号传导相关。 TGM2过表达增强MMP7表达和活性，促进细胞侵袭、迁移和EMT，其特征是N-钙粘蛋白和Snail/Slug表达增加。 TGM2 敲低导致相反的效果。敲除 MMP7 与 TGM2 蛋白表达、细胞侵袭和迁移减少有关。 MMP7 的下调会减弱 ERK/MEK 信号传导，而上调则激活该通路。 ERK 抑制剂 GDC-0994 阻断 MEK/ERK 磷酸化并抑制 TGM2 和 MMP7。 TGM2 与结肠癌细胞中的 MMP7 通讯，通过 MEK/ERK 信号通路迫使细胞迁移和侵袭，并触发 EMT。因此，抑制 TGM2 可以为结肠癌患者的治疗提供新的治疗选择，特别是预防转移进展。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。