癌症中的细胞变化包括细胞增殖、细胞迁移、细胞间粘附和细胞极性的改变。体外研究表明，水通道、水通道蛋白-1 (AQP1) 和 AQP3 可以影响细胞迁移和细胞间粘附。值得注意的是，我们之前表明，AQP1 过度表达会降低细胞间粘附蛋白的水平，而 AQP3 在正常上皮细胞中过度表达时会增加水平。 AQP1和AQP3在乳腺癌中的表达与乳腺癌患者的淋巴结转移、复发和不良生存相关。在本研究中，我们通过研究主要极性蛋白 Scribble 与 AQP1 和 AQP3 之间的关系，研究 AQP1 和 AQP3 是否影响乳腺癌细胞极性。在乳腺癌组织样本中，AQP1、AQP3和Scribble的蛋白表达量并未表现出明显的相关性。然而，在 GST 下拉测定中，AQP1 和 AQP3 与 Scribble 相互作用。 AQP1 过表达减少了 3D 球体的大小，并降低了细胞与细胞接触处的 Scribble 水平，而 AQP3 过表达显示与对照相比，球体大小没有显着变化，AQP3 过表达还降低了细胞与细胞接触处的 Scribble 水平。值得注意的是，AQP1 过表达会增加细胞迁移，并诱导细胞从迁移的乳腺癌细胞片中脱离和扩散，而 AQP3 过表达则不会。因此，AQP1 和 AQP3 对 3D 生长的乳腺癌球体有不同的影响，尤其是 AQP1 可能通过对细胞连接和细胞极性蛋白产生负面影响以及增加细胞迁移和细胞脱离来促进癌症的发展和扩散。

急性髓系白血病（AML）是一组异质性血液恶性肿瘤，其特征是分化停滞、复发率高和生存率低。骨髓 (BM) 微环境被认为是耐药性的关键介质，也是导致 AML 复发的主要部位。我们之前的研究报道，5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷 (AICAr) 通过抑制嘧啶合成和激活检查点激酶 1 来诱导 AML 细胞分化。虽然 BM 基质对白血病细胞响应细胞毒性药物的保护作用已有充分记录，其对 AML 分化的影响仍鲜有研究。在这项研究中，我们研究了基质细胞系和原代间充质基质细胞 (MSC) 对 AICAr 和 brequinar（一种已知的二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂）触发的 AML 细胞系分化的影响。我们的研究结果表明，以其细胞保护作用而闻名的小鼠 MS-5 基质细胞系不会抑制嘧啶合成抑制剂诱导的 AML 细胞分化。有趣的是，AICAr 通过 AMPK 依赖性途径引起 MS-5 基质细胞的形态变化和生长停滞。与小鼠细胞相比，人基质细胞系 HS-5 和 HS-27 以及从患者骨髓中分离的原代 MSC 在促进 AML 分化方面优于小鼠细胞，对 AICAr 和布喹那的反应更佳，且抑制剂不会显着影响基质细胞本身。总之，我们的研究强调了人骨髓间充质干细胞在增强嘧啶合成​​抑制剂对 AML 细胞的分化作用方面的支持作用，表明专注于分化而不是细胞杀伤的 AML 治疗策略可能在临床环境中取得成功。

在二十种蛋白质氨基酸中，谷氨酰胺和天冬酰胺代表了侧链中含有末端酰胺的独特群体，并且具有直接的代谢关系，谷氨酰胺通过 ATP 依赖性天冬酰胺合成酶 (ASNS) 反应生成天冬酰胺。循环中的谷氨酰胺水平以及通过细胞和组织的代谢通量大大超过了天冬酰胺，癌症中的“谷氨酰胺成瘾”同样受到了相当大的关注。然而，历史和最近的证据共同表明，尽管天冬酰胺的存在量不大，但它在细胞功能中发挥着巨大的调节作用。在这里，我们提出了一个统一的基于证据的假设，即酰胺构成了一个调节信号回路，以谷氨酰胺作为驱动剂，以天冬酰胺作为第二信使，以变构方式调节关键的生化和生理功能，特别是细胞生长和存活。具体来说，有人提出 ASNS 作为增殖细胞进入 S 期和进展的底物充足度的传感器。 ASNS 产生的天冬酰胺作为随后的第二信使，调节关键调节蛋白的活性并促进细胞在面临压力时的生存，并作为细胞生长 S 期进展的前馈驱动因素。我们建议将此信号通路命名为酰胺信号通路 (ASC)，以向 SLC1A5 编码的 ASCT2 致敬，ASCT2 以双向方式转运谷氨酰胺和天冬酰胺，并与多种人类癌症的发病机制有关。最近的发现为 ASC 模型提供了支持，即在代谢应激期间，初级纤毛通过 ASNS 感知谷氨酰胺。

TIMAP 是内皮细胞主导的蛋白磷酸酶 1β 调节亚基，也称为 PPP1R16B，可促进体外内皮细胞增殖和血管生成。 TIMAP 最初被确定为 TGF-β1 介导的抑制靶标，但调节其在内皮细胞中表达的分子途径尚不明确。本研究考察了 BMP9、缺氧和血管生成生长因子在 TIMAP 表达调节中的作用，并确定 TIMAP 是否在体内肿瘤血管生成和生长中发挥作用。 BMP9 有效激活内皮细胞中的 SMAD1/5/8 通路，显着降低 TIMAP mRNA 和蛋白表达。相反，缺氧和脯氨酰羟化酶抑制剂 Roxadustat 通过抑制 BMP9 途径提高 TIMAP mRNA 和蛋白质水平。血管生成生长因子，其中最重要的是 VEGFA 和 IGF-I，部分通过减弱 BMP9 通路激活，但也通过 BMP 通路独立机制来提高内皮 TIMAP 水平。培养的乳腺癌 E0771 细胞释放的介质可提高内皮细胞中 TIMAP 的表达，而 VEGF 抑制剂舒尼替尼 (Sunitinib) 与 IGF-1 抑制剂鬼臼苦素 (Picropodophyllin) 联用可抑制这种作用。在小鼠 E0771 体内乳腺癌模型中，与野生型同窝小鼠相比，TIMAP 缺陷的肿瘤生长和肿瘤血管生成明显减弱。这些发现表明，TIMAP 在体内肿瘤血管生成过程中发挥着关键的促血管生成功能，可能是通过缺氧驱动的 BMP9 通路抑制以及肿瘤细胞对血管生成生长因子的加工来实现的。

线粒体功能障碍是癌症恶病质（CC）的一个标志。肿瘤发病后不久，肌肉中的线粒体活性氧（ROS）就会升高。靶向线粒体 ROS 可能是预防 CC 的可行选择。本研究的目的是评估线粒体靶向抗氧化剂 SkQ1 在减轻两种生物性别 CC 方面的功效。雄性和雌性 Balb/c 小鼠双侧注射结肠 26 腺癌细胞 (C26) 细胞（总共 1x106 个细胞）或 PBS（等体积对照）。将 SkQ1 溶解在饮用水中（约 250 nmol/kg 体重/天），并在肿瘤诱导后 7 天开始给予小鼠，而对照组则饮用正常饮用水。在终点（肿瘤诱导后 25 天）评估背屈肌的体内肌肉收缩性、基于氧化氘的蛋白质合成、线粒体呼吸和线粒体 mRNA 含量、蛋白质周转和钙通道相关标记物。进行双向方差分析，然后在交互作用显着时 (p≤0.05) 进行 Tukey 事后检验。 SkQ1 减轻了 C26 雄性小鼠腓肠肌中癌症引起的萎缩，促进了蛋白质合成并减少了 Redd1 和 Atrogin 的诱导。在雌性小鼠中，无论肿瘤如何，SkQ1 都会减少荷瘤小鼠的肌肉质量，增加跖肌的分解代谢信号，并减少线粒体耗氧量。然而，在女性中，SkQ1 增强了背屈肌的肌肉收缩力，同时诱导 TA 中的 Ryr1、Serca1 和 Serca2a。总之，线粒体靶向抗氧化剂 SkQ1 可能会减轻 CC 引起的雄性肌肉损失，同时改善荷瘤雌性小鼠的肌肉收缩功能，表明这种线粒体疗法对 CC 的影响存在性别二态性。

蛋白酶体抑制剂已通过积累有毒的错误折叠蛋白质而应用于抗癌治疗。然而，蛋白酶体的化学灭活会产生聚集体，这是一种波形蛋白笼封闭的亚细胞结构，在蛋白质毒物被自噬降解之前隔离 HDAC6-动力蛋白转运的错误折叠蛋白质。因此，聚集体可以减弱蛋白酶体抑制剂药物诱导的细胞毒性。为了解决这个问题，必须描述细胞如何聚集。通过检查六种细胞系中的聚集体，选择性地研究了 A549 细胞的较大细胞尺寸和中等聚集体形成活性。 A549 细胞持续暴露于蛋白酶体抑制剂 MG132 后，聚集体尺寸不断增大，并在处理的第 16 至 24 小时左右达到成熟尺寸。机制研究表明，在 MG132 处理的细胞中，NF-кB 易位至细胞核，并且 NF-кB 的化学激活或敲低可增强或阻止攻击体组装。进一步的分析表明，NF-кB 上调 HDAC6，并且 HDAC6 通过与波形蛋白 p72 相互作用维持波形蛋白笼，波形蛋白 p72 是促进聚集体形成的中间丝的关键修饰。值得注意的是，NF-кB 的化学灭活可协同 MG132 诱导的细胞死亡率。所有研究结果表明，NF-кB 通过上调 HDAC6 来控制聚集体组装，并且 NF-кB 抑制剂可能作为一种潜在的药物，在癌细胞治疗过程中增强蛋白酶体抑制剂药物诱导的细胞毒性。

眼附件皮脂腺癌（OaSC）是一种侵袭性恶性肿瘤，通常需要进行眼眶切除术。其肿瘤组成和转录谱在很大程度上仍然未知，这对医学进步构成了重大障碍。在这里，我们报告了首次在单细胞分辨率下对 OaSC 进行深入的转录组分析，并辨别癌症进展的潜在机制，以发现潜在的全球免疫疗法、靶向疗法和生物标志物来指导临床管理。实验室研究与回顾性研究观察性病例系列。对 6 个患者标本进行了单细胞 RNA 测序：三个原发性肿瘤、两个具有佩吉样扩散的肿瘤和一个正常跗骨样本。通过基因签名来识别细胞成分。通过对样本之间差异表达基因进行基因本体分析，辨别了肿瘤发生和类佩吉特扩散的分子途径。对 OaSC、鳞状细胞癌 (SCC)、眼表鳞状细胞癌 (OSSN) 和基底细胞癌 (BCC) 病例的存档队列进行 CALML5 免疫组织化学分析。对 OaSC 标本中的 29,219 个细胞的分析显示肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括多种细胞类型，包括耗尽的 T 细胞群。在原发性 OaSC 肿瘤中，有丝分裂核分裂和氧化磷酸化途径上调，而脂质生物合成和代谢途径下调。在经历类佩吉特扩散的肿瘤细胞中，上皮组织迁移途径上调。 scRNA-seq 分析还表明 CALML5 在 OaSC 肿瘤细胞中上调。 28 例 OaSC 病例中有 28 例 (100%) 存在弥漫性细胞核和细胞质 CALML5 染色。 25 例 SCC 和 OSSN 病例中有 5 例 (20%) 存在弥漫性核和膜 CALML5 染色，而 12 例 BCC 病例中有 1 例 (8%) 存在弥漫性核染色。这项研究揭示了复杂的 OaSC 肿瘤微环境，并证实了CALML5 免疫组织化学染色剂是一种敏感的诊断标记物。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

描述小儿眼睑皮角的临床和组织病理学特征。回顾性观察病例系列和文献复习。5例眼睑皮角小儿患者方法：利用科室数据库回顾性鉴定5例眼睑皮角病例。对患者记录的人口统计数据、临床表现、组织学结果和临床病程进行分析。对 3 名患者进行了病变切除活检。其余 2 例患者采用保守治疗。临床结果和组织病理学评估重点是排除恶性肿瘤。所有 5 例皮角病变均通过手术或保守治疗得到缓解。就诊时的平均年龄为 6.6 岁（范围 5-11 岁）。临床上，4 个病变之前有麦粒肿或霰粒肿，所有切除的病变在组织学检查中均具有良性特征。未观察到有丝分裂或异型性。在1至96个月的随访期间，所有患者均未出现复发。通过查阅文献，发现了 5 例之前的 5 份报告。我们的病例系列将这个数字加倍，以支持儿童这些病变的良性性质。小儿眼睑皮角与眼睑边缘炎症性疾病密切相关，并且似乎遵循良性病程。这与成年人群形成鲜明对比，在成年人群中，皮角经常与肿瘤相关。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

比较单药（美法仑）与三药（美法仑、拓扑替康、卡铂）动脉内化疗 (IAC) 挽救视网膜母细胞瘤 (RB) 眼部的眼部和全身结局。回顾性单机构临床队列研究。<18 岁的儿童对 2016 年至 2024 年间接受一次或多次 IAC 手术并至少进行 6 个月随访的 RB 患者进行了回顾。数据包括临床特征、IAC 程序细节、额外的护眼治疗、并发症和随访。主要结局包括 IAC 的眼部和全身并发症、眼内复发、眼外扩散、转移和死亡。次要结局是肿瘤反应、眼部存活率和无复发眼部存活率。对单药组与三药组进行比较分析。 SWIMMERrb 图以图形方式说明了 IAC 后的额外治疗。对 37 名儿童（24 名单侧 RB）的 38 只眼睛进行了审查。两只眼睛（2 名儿童）接受单剂 IAC，随后接受多剂 IAC，并被排除。在 35 名儿童中，一名接受双侧三药 IAC。 IAC（中位数，3 剂量；范围，1-4）用作主要（n=21 只眼睛）或次要（n=15 只眼睛）治疗。 13只眼采用单药化疗，23只眼采用三药化疗。 IAC 后，25 只眼睛需要额外的眼科治疗（69% 单药治疗，70% 三药治疗，p=0.983）。在最终随访时，三药组更有可能实现非常好的部分或完全肿瘤缓解（91% vs 62%，p=0.030）。两年无复发眼部生存率为 63.3% (95% CI 45.7-80.9)，两组相似 (p=0.700)。全球抢救率为72%。三药组的两年眼部生存率为 72.2%（95% CI 57.2-87.2），较高（82.6% vs 53.8%；p=0.059）。单药组有 31% 的眼睛发生眼部并发症，三药组有 52% 的眼睛发生眼部并发症 (p=0.215)。单药组和三药组的全身并发症发生率分别为 38% 和 74% (p=0.036)。在中位 34.2 个月（范围 14.5-87.0）的随访中，未观察到眼外扩散、转移或死亡。 三联药物 IAC 与改善 RB 肿瘤反应和眼部存活率相关，尽管与单剂相比，无复发眼部存活率相似-代理人。虽然三药 IAC 会出现更多并发症，但大多数都是轻微或短暂的。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

评估循环肿瘤DNA（ctDNA）对检测结膜黑色素瘤（CoM）远处转移和指示全身治疗效果的监测价值。回顾性、观察性病例系列。2021年7月至2023年6月，我中心30名CoM患者接受了血浆ctDNA检测评估，其中 12 人出现远处转移。我们采用包含 CoM 常见突变和常见药物敏感突变的 437 基因组，使用下一代测序 (NGS) 技术来分析血浆中的 ctDNA 突变。使用临床和放射学记录来评估肿瘤状态。探讨ctDNA特征、组织基因突变与临床表现之间的关系。11例远处转移患者的ctDNA中检测到CoM相关驱动突变。 ctDNA与组织测序高度一致，相互驱动突变包括BRAF、NRAS、KRAS、NF1、CTNNB1和TP53突变。 VAF 较高的患者无进展生存期（PFS，p=0.0475）和总生存期（OS，p=0.0043）较短。远处转移患者的ctDNA变异等位基因分数（VAF）与最长直径总和（SLD，p=0.8192）不相关。血浆ctDNA阳性反映了转移的存在。 ctDNA 可用作组织测序的补充或替代。高 VAF ctDNA 可能表明远处转移患者的疾病进展迅速。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。