免疫抑制性肿瘤微环境（TME）仍然是肿瘤控制的主要障碍，并导致免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应不佳。因此，开发触发 TME 炎症反应的可行治疗策略可以提高 ICB 疗效。线粒体在炎症调节和肿瘤免疫原性诱导中发挥重要作用。在此，我们报告了一类小分子的发现和表征，这些小分子可以重现水性自组装行为，特别针对细胞器（例如线粒体），并增强肿瘤细胞的免疫原性。从机制上讲，该纳米组装平台动态地重新连接线粒体，诱导内质网应激，并导致细胞凋亡/凋亡相关的免疫原性细胞死亡。治疗后，应激和垂死的肿瘤细胞可以充当预防性或治疗性癌症疫苗。在对 PD-1 阻断具有内在或获得性耐药性的癌症临床前小鼠模型中，局部施用纳米组件会刺激免疫沉默的 TME，并与 ICB 疗法协同作用，产生有效的抗肿瘤免疫。这种化学编程的小分子免疫增强剂的作用与常规细胞毒性疗法截然不同，并为同步和动态调整先天免疫提供了一种有前景的策略，以实现无痕癌症治疗并克服癌症中的免疫抑制。© 2024。作者。

配对免疫球蛋白样2型受体β（PILRB）主要在调节先天免疫中发挥至关重要的作用，但PILRB是否与癌症有关尚不清楚。在这里，我们报告 PILRB 通过结合和稳定 IRS4 来增强 PI3K/AKT 通路，从而驱动胃肿瘤发生，IRS4 可以过度激活 PI3K/AKT 通路。首先，PILRB 水平在人胃癌（GC）标本中上调，并且与 GC 患者的不良预后相关。此外，我们的数据表明，PILRB 在体外和体内促进 GC 细胞的细胞增殖、集落形成、细胞迁移和侵袭。从机制上讲，PILRB 将去泛素化酶 OTUB1 募集至 IRS4，并缓解 IRS4 的 K48 连接泛素化，保护 IRS4 蛋白免受蛋白酶体介导的降解和随后 PI3K/AKT 通路的激活。重要的是，GC 标本中 PILRB 的水平与 IRS4 呈正相关。同时，我们还发现PILRB通过改变ABCA1和SCARB1的表达水平来重新编程胆固醇代谢，并且PILRB的表达赋予GC细胞对他汀类药物治疗的抵抗力。总而言之，我们的研究结果说明了 PILRB 在胃肿瘤发生中的致癌作用，为 GC 中 PI3K/AKT 信号传导的调节提供了新的见解，并将 PILRB 作为 GC 中辛伐他汀治疗耐药的生物标志物。© 2024。 。

T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种侵袭性血液恶性肿瘤，通常影响儿童和青少年，预后不良。终末未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种新兴的抗癌方法，但其在儿科 T-ALL 中的作用仍不清楚。在我们来自不同中心的儿科 T-ALL 队列中，发现 QRICH1 表达较低与儿科 T-ALL 预后较差相关。 QRICH1 的过表达在体外和体内均显着抑制 T-ALL 细胞增殖并刺激细胞凋亡。 QRICH1 的上调显着下调 78 KDa 葡萄糖调节蛋白 (GRP78) 并上调 CHOP，从而激活末端 UPR。在过表达 QRICH1 的 T-ALL 细胞中，GRP78 的共过表达可部分恢复受抑制的增殖并刺激细胞凋亡。 QRICH1与GRP78的核苷酸结合域（NBD）的残基Asp212和Glu155结合，从而抑制其ATP水解活性。此外，QRICH1与T-ALL中的内质网（ER）应激相关，并且QRICH1的过度表达可逆转耐药性。总体而言，QRICH1低表达是儿童T-ALL预后不良的独立危险因素。通过抑制 GRP78，QRICH1 抑制儿科 T-ALL。© 2024。作者。

NF-κB 是一个很有前景的癌症治疗靶点，因为它在几乎所有癌症中都过度激活，但无数的 NF-κB 抑制剂由于副作用很少成为临床药物。与旨在抑制 NF-κB 活性的传统癌症治疗相反，本研究开发了一种名为 HOPE 的新方法，该方法侧重于激活癌细胞内的外源效应基因 CRISPR-Cas13a，这是通过利用先前的 NF-κB 特异性启动子 DMP 来实现的构建，然后在 mRNA 水平上靶向并抑制癌基因 TERT、PLK1、KRAS 和 MYC 的表达。我们评估了HOPE在各种培养细胞中的抗肿瘤作用，并证实它可以明显诱导癌细胞死亡而不影响正常细胞。通过将HOPE包装成腺相关病毒（AAV）并静脉注射来治疗皮下移植结直肠癌的小鼠。这验证了rAAV-HOPE可以显着抑制肿瘤生长且无副作用。根据scRNA-seq数据，我们观察到HOPE可以激活免疫系统并降低癌​​细胞的比例，特别是降低癌细胞的干性。这项研究阐明了 HOPE 在体外和体内抑制癌细胞生长的重要作用，此外还为癌症基因治疗提供了一种新颖的治疗技术。© 2024。作者。

MicroRNA (miRNA) 是单个 RNA 分子，在哺乳动物细胞中充当基因表达的全局调节因子，因此成为治疗癌症的有吸引力的靶标。在这里，我们的目的是研究 miRNA-141 (miR-141) 在宫颈癌中的可能参与，并确定其在宫颈癌细胞系中的潜在靶标。HeLa 和 C-33A 细胞中 miR-141 的水平已使用实时定量 PCR (qRT-PCR)。 新的 miR-141 构建体已在带有 GFP 标记的 CMV 启动子载体中进行。通过微阵列分析，我们鉴定了转染的 HeLa 细胞中 miR-141 潜在调控的基因。在用抑制剂、拮抗剂 miR-141 或 miR-141 过表达转染的 HeLa 细胞中研究了杀伤样受体 C1 (KLRC1)、KLRC3、癌胚抗原相关细胞粘附分子 3 (CAM3) 和 CAM6 的蛋白质谱使用免疫印迹和流式细胞术检测载体。最后，使用ELISA测定法监测转染的HeLa细胞产生的细胞因子。与正常宫颈HCK1T细胞系相比，HeLa和C-33A细胞中miR-141的表达显着增加。与 miR-141 过表达载体的转染不同，用抑制剂拮抗剂 miR-141 转染 HeLa 细胞对癌细胞活力显示出有效的影响。过表达 miR-141 的 HeLa 细胞的微阵列数据提供了一百个下调基因，包括 KLRC1、KLRC3、CAM3 和 CAM6。在转染 miR-141 过表达的 HeLa 细胞中，KLRC1 和 KLRC3 表达谱显着减少，同时白细胞介素 8 (IL-8) 减少，表明 miR-141 在避免 HeLa 细胞中程序性细胞死亡中的作用。同样，在 miR-141 转导的细胞中，CAM3 和 CAM6 表达显着降低，伴随着转化生长因子 β (TGF-β) 水平的增加，表明 miR-141 对癌细胞迁移的影响。 IntaRNA 程序和 miRWalk 用于检查 miR-141 和已识别基因之间的直接相互作用和潜在结合位点。基于此，每个潜在靶标的播种区域被克隆到 pGL3 对照载体中荧光素酶报告基因的上游。有趣的是，构建的载体的荧光素酶活性在预转染 miR-141 过表达载体的 HeLa 细胞中显着降低，而在预转染 miR-141 特异性抑制剂的细胞中大幅增加。 总之，这些数据揭示了一种有效的 miR-141-基于支持宫颈癌进展的机制，并将 miR-141 确定为可靠的治疗靶点。© 2024。作者。

锰离子 (Mn2+) 与能够破坏和裂解肿瘤细胞的佐剂结合形成抗肿瘤纳米调节剂，通过级联激活环 GMP-AMP 干扰素基因合酶刺激剂 (cGAS-STING) 途径来增强癌症治疗的免疫功效，这强调了开发抗肿瘤纳米调节剂的重要性，这种纳米调节剂可诱导 DNA 损伤并增强 cGAS-STING 活性，作为未来的一个关键研究方向。方法与结果：我们成功合成了一种抗肿瘤纳米调节剂，具有良好的分散性和生物安全性。这种纳米调节剂是通过在二氧化锰纳米片 (M-NS) 上负载泽布林 (Zeb)（以其免疫原性增强作用而闻名）并使用透明质酸 (HA) 进行靶向表面修饰而设计的。全身循环至肿瘤部位后，Mn2、Zeb和活性氧(ROS)在H和H2O2的催化作用下释放到肿瘤微环境中。这些成分可以直接或间接损伤肿瘤细胞的DNA或线粒体，从而诱导细胞程序性死亡。此外，它们还促进细胞质中双链DNA (dsDNA)的积累，增强cGAS-STING信号通路的激活，促进I型干扰素的产生和促炎细胞因子的分泌。此外，Zeb@MH-NS 还能增强树突状细胞的成熟、细胞毒性 T 淋巴细胞的浸润以及肿瘤部位自然杀伤细胞的募集。这种 HA 修饰的锰基混合纳米调节剂可以通过增强抗肿瘤治疗效果。先天免疫活性，可能为癌症免疫治疗和临床转化提供新方向。© 2024。作者。

疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓缺乏症 (WHIM) 综合征是一种罕见的人类原发性免疫缺陷疾病，由 CXCR4 功能获得引起，主要是由于 CXCR4 的遗传性杂合突变所致。 WHIM 患者的一项主要临床症状是他们对人乳头瘤病毒 (HPV) 诱发的疾病（例如疣）高度敏感。持续的高危 HPV 感染导致 5% 的人类癌症，包括宫颈癌、肛门生殖器癌、头颈癌和一些皮肤癌。携带与 WHIM 患者相同的突变的 WHIM 小鼠被创建，以研究 WHIM 综合征患者出现症状的根本原因。使用鼠乳头瘤病毒 (MmuPV1) 作为小鼠 HPV 诱导疾病的感染模型，我们证明与野生型小鼠相比，WHIM 小鼠更容易受到 MmuPV1 诱导的疣（乳头状瘤）的影响。也就是说，当小鼠暴露于低剂量的 MmuPV1 时，与野生型小鼠相比，WHIM 小鼠的乳头状瘤发病率更高。 MmuPV1 感染促进了野生型小鼠血液中骨髓细胞和淋巴细胞的动员，但在 WHIM 小鼠中则不然。 WHIM 小鼠中乳头状瘤的较高发病率和较大尺寸与乳头状瘤内浸润性 T 细胞丰度较低相关。最后，我们证明将野生型小鼠的骨髓移植到 WHIM 小鼠中可以使乳头状瘤的发生率和大小正常化，这与造血细胞中的 WHIM 突变导致 WHIM 小鼠对 MmuPV1 诱导的疾病具有更高的易感性一致。我们的结果证明 WHIM 小鼠的 MmuPV1 感染是一种强大的临床前感染模型，可用于研究减轻 WHIM 综合征中乳头瘤病毒感染的治疗方案。版权所有：© 2024 Wang 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

子宫内膜癌（EC）作为女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，通常诊断不佳并对健康产生不利影响。 Neferine (Nef) 源自食用和药用莲子，因其功能活性而闻名；然而，其对 EC 的抗癌机制仍不明确。我们探讨了 Nef 对 EC 的潜在抗癌作用及其潜在分子机制。采用 MTT 测试细胞毒性，并通过细胞周期、细胞凋亡、Ca2 水平和线粒体膜进行检测。通过流式细胞仪观察MMP电位。 Nef 处理后，使用 miRNA-seq 数据鉴定了 miRNA 表达的差异。此外，采用蛋白质印迹和免疫组织化学（IHC）来鉴定与小鼠和细胞凋亡相关的蛋白质。Nef处理导致Ishikawa细胞凋亡并阻断G2/M期的细胞增殖。总共获得了101个显着差异的miRNA（p<0.05和|logFC|>1），并进行GO和KEGG富集分析，揭示了与细胞凋亡相关的Ca2和PI3K/AKT信号通路。 Nef 处理显着改变细胞内 Ca2+ 水平和 MMP，激活内质网应激 (ERS) 途径和线粒体途径中关键蛋白的表达。此外，Nef还抑制PI3K/AKT通路中关键蛋白的表达，引起细胞凋亡。此外，在小鼠肿瘤组织中，CHOP、Bcl-2、Caspase 3、Cyto-c、p-AKT的表达也与体外结果一致。Nef可以阻断细胞周期，诱导线粒体凋亡的激活该通路涉及 Ca2 介导的 ERS ​​通路和 PI3K/AKT 通路，从而诱导 EC 细胞凋亡，证实了 Nef 在预防和治疗 EC 中的潜在作用。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier GmbH 出版。保留所有权利。

针对异质实体癌的癌症治愈免疫反应需要在抗原狂热但免疫抑制的肿瘤微环境（TME）中启动协调的免疫激活。然而，可塑性 TME 和免疫激活药物较差的全身耐受性是产生治疗性抗癌免疫反应的根本障碍。在这里，我们引入了 CarboCell 技术，通过形成肿瘤内持续药物释放库来克服这些障碍，该库在 TME 内选择性地提供高有效负载的免疫刺激药物。 CarboCell从而诱导免疫细胞训练和极化的热点，并进一步驱动和维持肿瘤引流淋巴结处于抗癌和免疫激活状态。从机制上讲，这会转化癌组织，从而产生全身抗癌免疫反应。 CarboCell 可以通过标准细针技术注射，并具有固有的成像对比度，可确保准确的瘤内定位。特别是，我们在此报告了双药 CarboCell 在雌性小鼠临床前肿瘤模型中持续释放 Toll 样受体 7/8 激动剂和转化生长因子-β 抑制剂的治疗性能。© 2024。作者（ s）。

大多数前列腺癌表达雄激素受体（AR），极低水平的全身或肿瘤内产生的雄激素促进肿瘤生长和进展。因此，雄激素信号轴的绝对抑制仍然是当前治疗前列腺癌（PCa）的方法的目标。矛盾的是，高剂量雄激素作为晚期转移性前列腺癌患者的治疗方式也表现出相当大的疗效。在这里，我们发现低水平的雄激素通过 AR 单体发挥作用，促进 mTOR 信号通路的非基因组激活以驱动增殖。相反，高剂量雄激素促进 AR 二聚体/寡聚体的形成，从而抑制 c-MYC 表达、抑制增殖并驱动与分化表型相关的转录程序。这些发现强调了当前用于抑制 PCa 中 AR 作用的方法的固有缺陷，并且对于可用于开发针对这种疾病和其他雄激素病的新疗法的策略具有指导意义。© 2024。作者。