肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

SáraEszterSurguta,Ma...

Differential effects of hypoxia on motility using various in vitro models of lung adenocarcinoma.

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。转移是最常见的死亡原因，其中缺氧被认为起着关键作用。然而，缺氧对癌细胞转移潜力和迁移活动的影响在很大程度上尚未被探索，需要进行详细的科学研究。因此，我们分析了肺腺癌细胞系在常氧和低氧条件下单细胞迁移和侵袭的细胞增殖和迁移活性的变化。还分析了与细胞对缺氧、上皮间质转化、增殖和凋亡的反应相关的关键基因和蛋白质的变化。一般来说，我们观察到缺氧条件下增殖没有变化，也没有检测到细胞凋亡的诱导。有趣的是，我们观察到，在大多数细胞系中，单细胞运动普遍降低，而汇合条件下使用划痕实验的侵袭则因缺氧而增强。此外，我们检测到 EMT 标志物表达的变化，这与缺氧增强的运动性和促进转移作用一致。总之，我们的研究表明缺氧对细胞增殖、运动和基因表达的细胞系、暴露时间和迁移类型依赖性影响。我们的结果有助于更好地理解和应对癌症转移。© 2024。作者。

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

KevinLee,WimethDissa...

Ultralow-dose irradiation enables engraftment and intravital tracking of disease initiating niches in clonal hematopoiesis.

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

影像学的最新进展表明，造血细胞在骨髓微环境（生态位）中的空间组织调节细胞扩张，控制血液克隆疾病的进展和白血病转化。然而，我们在恶变前条件下探究生态位的能力受到限制，因为这些疾病的标准小鼠模型很大程度上依赖于将突变克隆移植到骨髓微环境受损的条件小鼠中。在这里，我们利用活体动物显微镜和超低剂量全身或局部照射来捕获单细胞，并在功能保留的微环境中早期扩增良性/癌前克隆。与非条件对照组相比，0.5 Gy 全身照射 (WBI) 可使细胞稳定植入超过 30 周。体内微环境跟踪和功能分析显示基质细胞的血管完整性、细胞活力和 HSC 支持功能没有变化，表明辐射损伤后炎症最小化。该方法能够对 Tet2/- 及其健康对应物进行体内成像，显示出在共享微环境中的优先定位，同时形成离散的微生态位。值得注意的是，与生态位的固定关联仅发生在细胞子集中，并且在没有实时成像的情况下无法被识别。该策略可广泛应用于研究空间背景下的克隆性疾病。© 2024。作者。

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Xue-JingShao,WeiWang...

Palmitoyltransferase ZDHHC3 is essential for the oncogenic activity of PML/RARα in acute promyelocytic leukemia.

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

致癌融合蛋白早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α (PML/RARα) 对于急性早幼粒细胞白血病 (APL) 至关重要。 PML/RARα 通过阻断分化和增加白血病细胞的自我更新来启动 APL。标准临床疗法全反式视黄酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）可诱导 PML/RARα 蛋白水解，显着改善 APL 患者的预后。然而，ATRA 和 ATO 耐药突变的出现给 APL 患者的治疗带来了挑战。探索调节 PML/RARα 致癌活性的途径可能有助于开发新的 APL 治疗策略，特别是耐药 APL。在此，我们首次证明 PML/RARα 的棕榈酰化是其致癌活性的关键决定因素。发现 PML/RARα 棕榈酰化主要由棕榈酰转移酶 ZDHHC3 催化。从机制上讲，ZDHHC3 介导的棕榈酰化调节 PML/RARα 的致癌转录活性和 APL 发病机制。 ZDHHC3的敲低或过表达分别对增殖和分化相关基因的表达产生影响。一致地，ZDHHC3的缺失或抑制可以显着阻止APL的恶性进展，特别是耐药APL，而ZDHHC3的过表达似乎对APL的恶性进展具有促进作用。因此，我们的研究不仅揭示了棕榈酰化作为一种调节 PML/RARα 致癌活性的新型调控机制，而且还确定了 ZDHHC3 作为 APL（包括耐药 APL）的潜在治疗靶点。© 2024。作者，拥有独家许可中国科学院上海药物研究所、中国药理学会。

XushiZhang,WanjiaZhe...

Xerostomia prediction in patients with nasopharyngeal carcinoma during radiotherapy using segmental dose distribution in dosiomics and radiomics models.

本研究旨在整合放射组学和剂量组学特征，开发鼻咽癌放疗后口干症（XM）的预测模型。探讨不同特征提取方法和剂量范围对性能的影响。对363例鼻咽癌患者的数据进行回顾性分析。我们首创了剂量分段策略，将总体剂量分布 (OD) 分为四个分段剂量分布 (SD)，间隔为 15 Gy。使用手动定义和深度学习提取特征，应用OD或SD并整合放射组学和剂量组学，产生相应的特征分数（手动定义放射组学，MDR；手动定义剂量组学，MDD；基于深度学习的放射组学，DLR；基于深度学习的剂量组学），DLD）。随后，通过结合特征和模型类型（随机森林和支持向量机）开发了 18 个模型。在 OD 下，O(DLR_DLD) 表现出了卓越的性能，最佳曲线下面积（AUC）为 0.81，平均 AUC 为 0.71 。在 SD 中，S(DLR_DLD) 超越了其他模型，实现了 0.90 的最佳 AUC 和 0.85 的平均 AUC。因此，将剂量组学整合到放射组学中可以增强预测功效。剂量分段策略可以促进提取更深刻的信息。这表明 ScoreDLR 和 ScoreMDR 与 XM 呈负相关，而源自超过 15 Gy 的 SD 的 ScoreDLD 与 XM 呈正相关。对于特征提取，深度学习优于手动定义。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

NATURE GENETICS

CarinaShiau,JingyiCa...

Spatially resolved analysis of pancreatic cancer identifies therapy-associated remodeling of the tumor microenvironment.

NATURE GENETICS

与细胞固有特性相结合，肿瘤微环境中的相互作用可调节治疗反应。我们利用单细胞空间转录组学来剖析与新辅助化疗和放疗相关的人类胰腺癌中多细胞邻域的重塑和细胞间相互作用。我们开发了空间约束最佳运输相互作用分析（SCOTIA），这是一种具有成本函数的最佳运输模型，其中包括空间距离和配体受体基因表达。我们的结果发现，癌症相关成纤维细胞和恶性细胞之间的配体-受体相互作用在治疗后发生显着变化，这得到了正交数据集（包括离体肿瘤共培养系统）的支持。我们发现白细胞介素 6 家族信号传导的富集在功能上赋予化疗耐药性。总体而言，这项研究表明，使用单细胞空间转录组学对肿瘤微环境进行表征可以识别可能在治疗耐药性出现中发挥作用的分子相互作用，并提供基于空间的分析框架，可广泛应用于其他环境.© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE GENETICS

PeiranSu,YinLiu,Tian...

In vivo CRISPR screens identify a dual function of MEN1 in regulating tumor-microenvironment interactions.

NATURE GENETICS

二维细胞培养模型中的功能基因组筛选在识别影响肿瘤微环境的治疗靶点方面受到限制。通过将二维培养物中的靶向 CRISPR-Cas9 筛选与来自同一细胞系的异种移植物进行比较，我们确定 MEN1 是最热门的，在体外和体内具有不同的脱落效应。多种实体癌类型中的 MEN1 敲除不会影响体外细胞增殖，但会分别显着促进或抑制免疫缺陷或免疫功能正常小鼠的肿瘤生长。从机制上讲，MEN1 敲除会重新分配 MLL1 染色质占据，增加重复基因组区域的 H3K4me3，激活双链 RNA 表达，并分别增加免疫缺陷和免疫功能正常小鼠的中性粒细胞和 CD8 T 细胞浸润。 menin-MLL 相互作用的药理学抑制以 CD8 T 细胞依赖性方式减少肿瘤生长。这些发现揭示了 MEN1 依赖于肿瘤微环境的致癌和肿瘤抑制功能，并为实体癌中靶向 MEN1 提供了理论依据。© 2024。作者。

MOLECULAR PSYCHIATRY

GiovanniPietrogrande...

Valproic acid-induced teratogenicity is driven by senescence and prevented by Rapamycin in human spinal cord and animal models.

MOLECULAR PSYCHIATRY

丙戊酸 (VPA) 是一种有效且广泛使用的抗癫痫药物，但在怀孕期间使用会致畸，影响大脑和脊髓发育，其原因尚不清楚。在这里，我们在人类多能干细胞中设计了一种基于基因重组酶的 SOX10 报告系统，该系统能够在发育中的神经管的人类类器官模型中跟踪和谱系追踪神经嵴细胞 (NCC)。我们发现 VPA 诱导广泛的细胞衰老并促进人类 NCC 的间质分化。接下来，我们表明，在人类类器官和发育中的斑马鱼中暴露于 VPA 后，临床批准的药物雷帕霉素可以抑制衰老并恢复异常的 NCC 分化轨迹，这凸显了这种方法的治疗前景。最后，我们将先锋因素 AP1 确定为该过程的关键要素。总的来说，我们的数据揭示了细胞衰老是 VPA 相关神经发育致畸性的核心驱动因素，并确定了一种新的预防药理学策略。这些结果例证了转基因人类干细胞衍生的类器官模型在药物发现方面的力量。© 2024。作者。

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

JulieannCLee,SeleneC...

Concurrent ependymal and ganglionic differentiation in a subset of supratentorial neuroepithelial tumors with EWSR1-PLAGL1 rearrangement.

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

最近，经常分别用室管膜瘤样或胚胎组织学描述具有 PLAGL1 融合或 PLAGL1/PLAGL2 扩增的神经上皮肿瘤。为了进一步评估具有 PLAG 家族遗传改变的新兴实体，描述了在 St. Jude 遇到的 8 个临床病例的组织学、分子、临床和影像学特征（EWSR1-PLAGL1 融合 n = 6；PLAGL1 扩增 n = 1；PLAGL2 扩增n = 1）。在具有 EWSR1-PLAGL1 重排的幕上神经上皮肿瘤子集 (4/6) 的初始切除中观察到的组织学特征是同时存在室管膜和神经节分化。范围包括室管膜瘤/室管膜瘤样区域内突出的神经节细胞簇，到其他室管膜样组织学中低至中等频率的散布神经节细胞，或具有神经节细胞成分的局灶性区域。当存在时，幕上神经上皮肿瘤内室管膜样和神经节特征的组合可能会引起对 EWSR1-PLAGL1 融合的考虑，并提示启动适当的分子测试，例如 RNA 测序和甲基化分析。其中一个 EWSR1-PLAGL1 融合病例在含有小横纹肌样/胚胎细胞簇的区域显示亚克隆 INI1 缺失，并在复发时形成显着的神经节细胞成分。因此，EWSR1-PLAGL1 神经上皮肿瘤是一种可能发生 SMARCB1 获得性失活和 AT/RT 特征发展并导致临床进展的肿瘤类型。相比之下，PLAGL2 和 PLAGL1 扩增病例要么显示胚胎组织学，要么包含具有显着程度结蛋白染色的胚胎成分，这也可能有助于提高对 PLAG 实体存在的考虑。继续汇编相关临床数据和组织病理学结果对于了解具有 PLAG 家族遗传改变的新兴实体至关重要。© 2024。作者。

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

JingLi,NanWang,Guoca...

Cuproptosis-associated lncRNA impact prognosis in patients with non-small cell lung cancer co-infected with COVID-19.

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

感染 COVID-19 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后要差得多。然而，这种现象背后的具体机制仍不清楚。我们进行了一项多中心研究，收集了三个中心总共 36 名 NSCLC 患者的手术组织样本进行分析。 36名肺癌患者中，有9人感染了COVID-19。 COVID-19感染（HR = 21.62 [1.58, 296.06]，p = 0.021）是无进展生存期（PFS）的独立危险因素。对这些癌症组织的 RNA-seq 数据分析表明，感染 COVID-19 的肺癌患者铜凋亡相关基因的表达水平显着升高。使用 Lasso 回归和 Cox 回归分析，我们鉴定了 12 个调节铜凋亡的长非编码 RNA (lncRNA)。基于这些 lncRNA 的评分用于将患者分为高风险组和低风险组。结果显示，与低风险组相比，高风险组的总生存率和 PFS 较低。此外，肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）数据库显示，高危人群从免疫治疗中受益更多。药物敏感性分析确定西妥昔单抗和吉非替尼是高危人群的潜在有效治疗方法。铜中毒在感染了 COVID-19 的 NSCLC 患者中发挥着重要作用。令人鼓舞的是，西妥昔单抗和吉非替尼已显示出治疗这些患者的潜在有效性。© 2024 作者。细胞与分子医学基金会和约翰·威利出版的《细胞与分子医学杂志》

JOURNAL OF NEUROLOGY

NoraMöhn,HaroldFHoun...

Metabolomic profile of cerebrospinal fluid from patients with diffuse gliomas.

JOURNAL OF NEUROLOGY

弥漫性胶质瘤是成人最常见的脑肿瘤之一，与不良预后相关，尤其是胶质母细胞瘤患者。迄今为止，肿瘤组织采集对于最终诊断和治疗决策是必需的。在这项研究中，我们的目的是确定脑脊液（CSF）和血液中可能的诊断和预后生物标志物。在我们机构的神经胶质瘤手术期间，从患者身上采集了脑脊液和血液样本。随后，使用靶向代谢组学分析来检测和量化循环代谢物。将神经胶质瘤患者的代谢组谱与因其他实体（例如非神经胶质瘤或脑积水）接受神经外科手术的对照组患者的代谢组谱进行比较，并与已建立的神经胶质瘤诊断分子标志物相关。在这项研究中，总共有 30 个神经胶质瘤包括 21 名无神经胶质瘤患者的对照组。血清代谢组学分析未检测到各组之间存在任何显着差异，而脑脊液代谢组学分析显示胶质瘤患者中六种代谢物的水平增加。其中，生物胺腐胺存在最显着的差异（p = 0.00005）。对甲酚硫酸盐被确定为确定神经胶质瘤患者异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 状态的潜在 CSF 标记物 (p = 0.0037)。与血液分析不同，CSF 代谢组分析显示出作为神经胶质瘤患者诊断工具的前景，有潜力分配分子亚型。下一步将涉及更大规模的多中心研究来验证这些发现，最终目标是将脑脊液代谢组学分析纳入临床实践。© 2024。作者。