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肿瘤
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2024 Sep 02
SiMingMan,Thirumala-...
Innate immune sensing of cell death in disease and therapeutics.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
先天免疫、细胞死亡和炎症是健康和疾病的许多方面的基础。在感知到病原体、病原体相关分子模式或损伤相关分子模式后，先天免疫系统会激活裂解性炎症细胞死亡，例如焦亡和全凋亡。这些基因定义的、受调节的细胞死亡途径不仅有助于宿主防御传染病，而且还促进导致癌症和炎症性疾病的病理表现。近年来，我们对潜在机制的了解迅速增长。然而，先天免疫细胞如何进一步感知垂死的细胞、细胞尸体及其释放的细胞因子、趋化因子和炎症信号分子，以及它们对进一步放大炎症、触发抗原呈递和激活适应性免疫的贡献尚不清楚。在这里，我们讨论先天免疫细胞中的模式识别和 PANoptosome 传感器如何识别和响应细胞死亡特征。我们还强调了潜在治疗开发的先天免疫反应的分子靶标。© 2024。Springer Nature Limited。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2024 Sep 02
TakahisaNiimoto,Taka...
Cytokine release syndrome following COVID-19 infection during treatment with nivolumab for cancer of esophagogastric junction carcinoma: a case report and review.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
细胞因子释放综合征（CRS）是一种急性全身炎症综合征，以发热和多器官衰竭为特征，由免疫治疗或某些感染引发。免疫检查点抑制剂很少引起免疫相关不良事件——细胞因子释放综合征（irAE-CRS）。本文介绍了 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引发的 irAE-CRS 病例报告。一名 60 岁的 2 型糖尿病男性接受纳武单抗治疗食管胃交界癌，并经历了两种免疫相关不良事件：甲状腺功能减退症和皮肤病。在他来我们医院就诊前 11 天，他发烧并被诊断出患有 COVID-19。就诊前五天，他再次发烧，并伴有全身不适、水溶性腹泻和四肢肌痛。入院时，患者已处于多器官功能衰竭状态，虽然感染源不明，但初步诊断为感染性休克。尽管使用抗菌药物、大剂量血管升压药和静脉输液进行全身治疗，但患者的病情仍不稳定。根据他的纳武单抗使用史，我们怀疑因 irAE (irAE-CRS) 导致 CRS。开始类固醇冲击治疗（甲泼尼龙 1 g/天），患者暂时康复。然而，他的呼吸系统状况却恶化了；因此，他使用了呼吸机，并在治疗中添加了托珠单抗。他的肌肉力量恢复到可以在家生活的程度，随后出院。对于既往接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，当除了炎症表现外还观察到多器官损伤时，应考虑将irAE-CRS作为鉴别诊断。建议开始使用类固醇治疗；如果疾病难治，应尽早引入托珠单抗等其他免疫抑制疗法。© 2024。作者。
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Stem Cell Research & Therapy
2024 Aug 31
AmritaGoyal,DanielO'...
ASTCT and USCLC Clinical Practice Recommendations for Allogeneic Stem Cell Transplant in Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome.
Stem Cell Research & Therapy
蕈样肉芽肿 (MF) 和塞扎里综合征 (SS) 是皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 最常见的亚型。虽然 MF 通常呈惰性病程，但一部分患者会出现进行性和/或难治性疾病。 Sézary 综合征是一种侵袭性 CTCL，与继发于免疫损害和机会性感染的高发病率和死亡率相关。尽管同种异体造血细胞移植 (allo-HCT) 是目前唯一可用的 MF/SS 潜在治愈性治疗方式，并且已包含在 NCCN 和 ASTCT 治疗指南中，但尚未发布关于转诊标准、时机和异体 HCT 方法的指南来帮助指导临床医生护理这些患者。对皮肤科 (n=9)、移植血液学/肿瘤学 (n=10)、非移植血液学/肿瘤学 (n=8) 和放射肿瘤学 (n=5) 的 32 名专家进行德尔菲调查来自美国各地。共识需要 ≥75% 的参与者达成一致。针对四个主题生成了 16 份共识声明：1) 考虑进行异基因 HCT 的转诊标准，2) 异基因 HCT 准备方案和程序 3) 异基因 HCT 时的疾病状态HCT，以及 4) 移植前和移植后的多学科管理。这些临床实践指南为 MF/SS 的异基因 HCT 决策提供了框架，并强调了未来前瞻性研究的领域。版权所有 © 2024。出版者爱思唯尔公司
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Stem Cell Research & Therapy
2024 Aug 31
KousalyaLavudi,Shrey...
ALDH and cancer stem cells: Pathways, challenges, and future directions in targeted therapy.
Stem Cell Research & Therapy
人类 ALDH 包含 19 个亚家族，其中 ALDH1A1、ALDH1A3、ALDH3A1、ALDH5A1、ALDH7A1 和 ALDH18A1 与 CSC 相关。研究表明，ALDH 也可能与耐药性有关，标准化疗方案对疾病复发阶段的患者无效。现有的化疗药物可以消除大部分肿瘤，但通常对表达 ALDH 群体的 CSC 无效。今后，针对 ALDH 的治疗对于治疗患者的复发后来说是令人信服的。互连信号机制的联合疗法似乎有望提高总体无病生存率。因此，通过 ALDH 抑制剂和免疫疗法来靶向 ALDH 可能会为转化研究创造一个新的平台。本综述旨在填补 ALDH1 家族成员之间在细胞信号传导机制方面的空白，强调它们作为分子靶点使复发性肿瘤敏感的潜力，并针对当前的进展和缺陷提出未来的发展。这篇综述总结了癌症干细胞的作用及其通过维持肿瘤微环境而上调的作用，其中特别强调了 ALDH。它讨论了 ALDH 家族蛋白的调节以及 ALDH 和 CSC 之间与癌症代谢相关的串扰。此外，它还建立了 ALDH 信号传导机制与其特定靶向抑制剂之间的相关性，以及它们在各种癌症中的功能模块性、生物利用度和机制作用。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。
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Stem Cell Research & Therapy
2024 Sep 02
SimonHusby,MortenTul...
Mosaic chromosomal alterations in hematopoietic cells and clinical outcomes in patients with multiple myeloma.
Stem Cell Research & Therapy
造血细胞中的镶嵌染色体改变（mCA）会增加死亡率以及血液癌症和感染的风险。我们调查了 976 名接受高剂量化疗和自体干细胞支持 (ASCT) 的多发性骨髓瘤患者的 mCA 情况及其临床后果，中位随访时间为 6.4 年。在 158 名患者 (16.2%) 的干细胞收获产物中检测到 mCA。 60 名患者 (6.1%) 发现常染色体畸变，影响所有染色体。 51 名女性（12.7%）发现 X 染色体缺失，55 名男性（9.6%）发现 Y 染色体缺失。常染色体 mCA 携带者和非携带者的总体生存率和进展相似。相比之下，X染色体缺失的女性患者总体生存期较长（年龄调整[a.a.] HR 0.54，95% CI 0.32-0.93，p = 0.02），进展风险较低（a.a. HR 0.55，95% CI 0.35） -0.87；p = 0.01），以及更好的移植后反应（更高程度的完全反应（CR）或非常好的部分反应（VGPR））。造成这种重大影响的原因尚不清楚。此外，在少数患有多种 mCA 的患者（n = 12 名患者）中，通过 mCA 分析证实了干细胞产品中的骨髓瘤克隆。多个 mCA 导致总体生存率较差（a.a. HR 2.0，95% CI 1.02-3.84；p = 0.04），且骨髓瘤进展风险较高（a.a. HR 3.36，95% CI 1.67-6.81；p < 0.001），推测这是由疑似骨髓瘤污染物驱动。© 2024。作者。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Sep 02
AnnaCNuijens,ArleneL...
Genetic markers of late radiation toxicity in the era of image-guided radiotherapy: lower toxicity rates reduce the predictive value of γ-H2AX foci decay ratio in patients undergoing pelvic radiotherapy.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
晚期放射毒性的预测测定将允许更加个性化的治疗计划，减少更敏感的少数人的毒性负担，并提高大多数人的治疗指数。在之前针对前列腺癌患者的一项研究中，γ-H2AX 病灶衰减比 (γ-FDR) 是晚期放射毒性的最强预测因子。目前的研究旨在在更多不同的盆腔癌患者群体中验证这一发现。此外，还调查了 γ-FDR 与患者报告的结果之间的潜在相关性。当前的分析包括随访时间≥24 个月的前列腺癌和妇科癌症患者。毒性由医生（CTCAE 第 4 版）和患者（EORTC 问卷）进行评估。 γ-FDR 在离体照射的淋巴细胞中测定。使用线性和逻辑回归分析评估 γ-FDR 和毒性之间的相关性。使用随访期间记录的最高毒性等级。通过比较 γ-FDR < 或≥ 3.41（先前设定的阈值）患者的生活质量随时间的变化，测试了总体生活质量与 γ-FDR 之间的关联。纳入了 88 名患者。医生评估和患者报告的累积≥2级毒性分别为25%和29%；这比之前的队列低得多（即 51% CTCAE 等级 ≥ 2）。具有毒性的患者表现出不太有利的剂量体积参数。在男性中，这些参数与之前的队列相比显示出显着改善。 γ-FDR低的患者比例随着毒性的严重程度而增加，但这种趋势并不具有统计学意义。此外，γ-FDR < 3.41 与中度至重度毒性的发生无关。治疗后总体生活质量下降很小，对于 γ-FDR < 或 ≥ 3.41 的患者而言，治疗后的下降程度相似。在本研究中，γ-H2AX 病灶衰减比无法被验证为患者晚期放射毒性的预测因子患有盆腔癌。改进的放射治疗技术以及较小的受照射膀胱和肠道体积可能会减少毒性。未来对毒性遗传标记的研究应该以这些较低的发生率为基础。我们进一步建议除了严重性之外，还要考虑持久性。© 2024。作者。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Sep 02
QingWu,PingLi,XuanTa...
A novel super-enhancer-related risk model for predicting prognosis and guiding personalized treatment in hepatocellular carcinoma.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
我们的研究致力于开发基于超级增强子相关基因 (SERG) 的强大预测特征，其双重目标是预测肝细胞癌 (HCC) 的生存结果和评估肿瘤免疫微环境 (TiME)。HCC RNA 测序数据从癌症基因组图谱 (TCGA) 中检索，365 名患者按 1:1 的比例随机分配到训练组或测试组。 HCC 的 SERG 是从 Super-Enhancer 数据库 (SEdb) 下载的。在训练集的基础上，识别了 SERG 签名，并通过内部和外部验证 (GSE14520) 集确认了其预后价值。我们随后检查了模型的潜在功能丰富和肿瘤免疫浸润的程度。此外，我们还进行了体外实验来深入研究CBX2基因的生物学功能。建立并验证了包括CBX2、TPX2、EFNA3、DNASE1L3和SOCS2在内的SE相关预后模型。根据该风险模型，高危组患者的预后明显较差，其免疫细胞浸润与低危组存在显着差异。此外，高危组表现出肿瘤相关病理通路的显着富集。 SERGs 特征通常可用于筛选可能对免疫治疗有反应的 HCC 患者，因为风险评分与肿瘤免疫功能障碍和排除 (TIDE) 评分之间存在正相关。此外，我们发现CBX2基因表达的下调会抑制HCC细胞活力、迁移和细胞周期进展，同时促进细胞凋亡。我们利用SERGs开发了一种新型HCC预后模型，表明高危评分的患者不仅面临着预后较差，但也可能表现出对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应减弱。该模型旨在根据每位患者的个体需求制定个性化治疗策略，从而改善 HCC 患者的整体临床结果。此外，CBX2 是 HCC 治疗干预的有前途的候选者。© 2024。作者。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Sep 02
Jing-YingZhang,Chun-...
Targeted gene sequencing and transcriptome sequencing reveal characteristics of NUP98 rearrangement in pediatric acute myeloid leukemia.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
NUP98 重排 (NUP98-r) 是罕见的，但在儿科急性髓系白血病 (AML) 患者中发生率过高。 NUP98-r 通常与化疗耐药和特别不良的预后相关。因此，用 NUP98-r 表征儿科 AML 以确定畸变至关重要。在这里，我们回顾性分析了儿科 AML 患者的临床病理学特征、基因组和转录组学概况、治疗和结果。在 9 名患者中发现了 NUP98-r 突变。我们的队列有 142 名患者。在 NUP98-r 患者中检测到 10 个突变基因。携带NUP98-r的组和不携带NUP98-r的组之间FLT3-ITD突变的频率存在显着差异（P = 0.035）。通过 21 名 AML 患者的 RNA 测序数据进行的无监督分层聚类显示，NUP98-r 样本聚集在一起，强烈表明存在不同的亚型。与非NUP98-r融合组和无融合组相比，NUP98-r样本中CMAHP表达显着上调（分别为P < 0.001和P = 0.001）。多变量Cox回归分析表明，携带NUP98-r（P < 0.001）和WT1突变（P = 0.030）的患者无复发生存率较差，携带NUP98-r（P < 0.008）的患者总体生存率较低。这些研究有助于有助于了解儿科 AML 患者的分子特征、风险分层和预后评估。© 2024。作者。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Sep 02
DanielChristen,Manue...
The mTOR pathway controls phosphorylation of BRAF at T401.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
BRAF 作为 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的看门人，在体内平衡中发挥着至关重要的作用。由于该轴的异常信号传导会导致癌症和其他疾病，因此它受到 PI3K/AKT/mTOR 通路和 ERK 介导的反馈环的串扰的严格调节。例如，ERK 通过多个残基的磷酸化来限制 BRAF 信号传导。其中之一，T401，被广泛认为是生长因子急性通路激活后的 ERK 底物。在这里，我们证明，在小鼠和人类来源的各种细胞系中，在没有急性刺激的情况下，已经观察到内源性 BRAF 的显着 T401 磷酸化 (pT401)。重要的是，BRAF/RAF1 抑制剂纳波非尼、MEK 抑制剂曲美替尼和 ERK 抑制剂 ulixertinib 在这些情况下未能降低 pT401 水平，支持另一种不依赖于 ERK 的 T401 磷酸化途径。相比之下，mTOR 抑制剂 torin1 和双特异性 PI3K/mTOR 抑制剂 dactolisib 以时间和浓度依赖性方式显着抑制所有研究细胞类型中的 pT401 水平。相反，致癌性 RHEB (Q64L) 和 mTOR（S2215Y 和 R2505P）突变体激活遗传 mTOR 通路可显着增加 pT401，这种作用可被 dactolisib 和 torin1 逆转，但不能被曲美替尼逆转。我们还表明，shRNAmir 介导的 mTORC1 复合物亚基 Raptor 的消耗显着增强了低剂量 torin1 对 T401 磷酸化的抑制，而 mTORC2 复合物亚基 Rictor 的敲低效果较差。使用质谱分析，我们提供了进一步的证据，证明 torin1 抑制 T401、S405 和 S409 的磷酸化，但不抑制其他重要调节磷酸化位点（如 S446、S729 和 S750）。总之，我们的数据确定 mTOR 轴及其临床（前）相关抑制剂是 T401 BRAF 磷酸化的新型调节剂。© 2024。作者。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Sep 02
SiriHStrand,Kathleen...
Analysis of ductal carcinoma in situ by self-reported race reveals molecular differences related to outcome.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
导管原位癌 (DCIS) 是浸润性乳腺癌 (IBC) 的非必然前兆。研究表明，DCIS 结果因种族或民族而存在差异，但分子差异尚未得到调查。我们通过自我报告的种族 (SRR) 和黑人 (n = 99) 和白人 (n = 191) 大型 DCIS 病例对照队列研究中的女性进行纵向随访。基因表达和通路分析表明，在白人与黑人女性中，不同的基因和通路参与 DCIS 治疗后的诊断和同侧乳房结局（DCIS 或 IBC） 。我们通过 SRR 和结果组确定了 ER 和 HER2 表达、肿瘤微环境组成以及拷贝数变异的差异。我们的结果表明，不同的分子机制驱动黑人与白人女性的同侧乳腺事件的发生和随后的发生。© 2024。 ）。
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