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肿瘤
Epigenetics & Chromatin
2024 Sep 02
MonikaMToma,TomaszSk...
Star wars against leukemia: attacking the clones.
Epigenetics & Chromatin
白血病虽然最有可能以单克隆遗传/表观遗传异常开始，但在表现上却是一种多克隆疾病。这种多克隆性质是白血病细胞基因组/表观基因组持续进化变化的结果，以促进其生存和增殖优势。我们在这里讨论遗传和/或表观遗传畸变如何改变个体白血病克隆的细胞内微环境以及细胞外微环境如何选择最适合的克隆。白血病的这种动态多克隆组合物使得设计有效的治疗成为一项具有挑战性的任务，特别是因为个体白血病克隆通常对治疗的反应表现出显着差异。在这里，我们讨论采用单细胞多组学来识别和根除患者体内所有个体克隆的新颖治疗方法。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Sep 02
HJoshJang,NakulMShah...
Epigenetic therapy potentiates transposable element transcription to create tumor-enriched antigens in glioblastoma cells.
Epigenetics & Chromatin
抑制表观遗传调节剂可以转录重新激活转座元件（TE）。这些 TE 转录物通常会产生独特的肽，可以作为免疫治疗的免疫原性抗原。在这里，我们询问表观遗传疗法激活的 TE 是否可以明显增加胶质母细胞瘤（一种具有低突变和新抗原负担的侵袭性脑癌）的抗原库。我们用表观遗传药物治疗患者来源的原代胶质母细胞瘤干细胞系、星形胶质细胞系和原代成纤维细胞系，并鉴定了治疗诱导的 TE 衍生转录物，这些转录物优先在癌细胞中表达。我们使用液相色谱和串联质谱下拉实验验证了这些转录物可以产生人类白细胞抗原 I 类呈递的抗原。重要的是，在表观遗传治疗后，许多 TE 也被转录，即使是在增殖的非肿瘤细胞系中，这表明 CRISPR 介导的激活等靶向策略可以最大限度地减少激活不需要的基因组区域的潜在副作用。结果强调了谨慎的必要性和未来利用治疗诱导的 TE 衍生抗原进行靶向免疫治疗的转化努力的希望。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Sep 02
QiangLiu,YujingGuan,...
Programmed death receptor (PD-)1/PD-ligand (L)1 in urological cancers : the "all-around warrior" in immunotherapy.
Epigenetics & Chromatin
程序性死亡受体 1 (PD-1) 及其配体程序性死亡配体 1 (PD-L1) 是调节免疫反应的关键分子。 PD-L1 在各种免疫细胞、上皮细胞和癌细胞上组成型表达，作为共刺激分子，能够损害 T 细胞介导的免疫反应。在与活化的 T 细胞上的 PD-1 结合后，PD-1/PD-L1 相互作用会触发信号通路，从而诱导 T 细胞凋亡或无反应性，从而促进肿瘤的免疫逃逸。在泌尿系统癌症中，包括膀胱癌 (BCa)、肾细胞癌 (RCC) 和前列腺癌 (PCa)，PD-L1 的上调已被证实。它与不良预后和增强的肿瘤免疫逃避有关。最近的研究强调了 PD-1/PD-L1 轴在泌尿系统癌症免疫逃逸机制中的重要作用。 PD-L1 和 PD-1 在 T 细胞上的相互作用通过抑制 T 细胞活化和增殖进一步促进免疫抑制。 PD-1/PD-L1检查点抑制剂的临床应用在治疗晚期泌尿系统癌症方面显示出良好的疗效，可显着改善患者的预后。然而，对这些疗法的耐药性，无论是内在的还是获得性的，仍然是一个重大挑战。本综述旨在全面概述 PD-1/PD-L1 信号通路在泌尿系统癌症中的作用。我们总结了 PD-1 和 PD-L1 表达和活性的调控机制，包括遗传、表观遗传、转录后和翻译后修饰。此外，我们还讨论了 PD-1/PD-L1 抑制剂的当前临床研究、其治疗潜力以及与耐药性相关的挑战。了解这些机制对于制定新策略来克服治疗局限性和增强癌症免疫疗法的疗效至关重要。© 2024。作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Sep
FedericoAmato,Rainer...
Explainable machine learning prediction of edema adverse events in patients treated with tepotinib.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
Tepotinib 被批准用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃改变的非小细胞肺癌患者。虽然水肿是最常见的不良事件 (AE)，也是包括替泊替尼在内的 MET 抑制剂的已知类别效应，但对于导致其发生的因素仍知之甚少。在此，我们应用基于机器学习（ML）的方法来预测接受替泊替尼治疗的患者发生水肿的可能性，并确定随着时间的推移影响其发展的因素。五项 I/II 期研究中 612 名接受 tepotinib 治疗的患者的数据使用两种 ML 算法（随机森林和梯度提升树）进行建模，以预测水肿 AE 的发生率和严重程度。应用概率校准来对水肿 AE 的可能性进行实际估计。最佳模型根据后续数据和训练时未使用的临床研究数据进行了测试。结果显示，在所有测试设置中均表现出色，使用最相关的协变量重新训练模型时，F1 分数高达 0.961。使用机器学习解释方法将血清白蛋白确定为信息最丰富的纵向协变量，并且年龄越大，水肿越严重的可能性越高。开发的方法框架允许使用机器学习算法来分析临床安全数据并通过各种协变量工程方法利用纵向信息。概率校准可确保准确估计 AE 发生的可能性，而可解释性工具可以识别有助于模型预测的因素，从而支持人群和个体患者水平的解释。© 2024 作者。 《临床和转化科学》由 Wiley periodicals LLC 代表美国临床药理学和治疗学会出版。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Sep 02
AsierSáez-Cirión,Ann...
Sustained HIV remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with wild-type CCR5 donor cells.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
据报道，有 5 名接受 CCR5Δ32 纯合子捐赠者的同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 的人获得了艾滋病毒治愈。相比之下，其他艾滋病毒感染者在接受同种异体造血干细胞移植后中断抗逆转录病毒治疗时，出现了病毒反弹，其中大部分来自野生型 CCR5 供体。在这里，我们报告了一名男性的病例，该男性在来自无关 HLA 匹配（HLA-A、-B、-C、-DRB1 和 -DQB1 等位基因为 9/10 匹配）的异基因 HSCT 后获得了持久的 HIV 缓解。 CCR5 型供体用于治疗髓外骨髓瘤。迄今为止，在抗逆转录病毒治疗中断后的 32 个月内，血浆病毒载量一直无法检测到。在此期间一直维持鲁索替尼治疗以治疗慢性移植物抗宿主病。同种异体造血干细胞移植后，偶尔检测到低水平的前病毒 DNA，包括有缺陷但不完整的 HIV DNA。抗逆转录病毒治疗中断后获得的 CD4 T 细胞培养物中没有病毒能够扩增，而 CD4 T 细胞在体外仍然容易受到 HIV-1 感染。 HIV抗体的下降和无法检测到的HIV特异性T细胞反应进一步证实了抗逆转录病毒治疗中断后病毒没有反弹。这些结果表明，在使用野生型 CCR5 的同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT) 的背景下，可以实现 HIV 缓解。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Aug 31
LiuxuZhang,HongningZ...
SRSF3 suppresses RCC tumorigenesis and progression via regulating SP4 alternative splicing.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
由剪接因子表达失调引起的异常选择性剪接（AS）在肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用。富含丝氨酸/精氨酸 (SR) RNA 结合蛋白家族是调节 AS 的一类主要剪接因子。然而，它们在肾细胞癌（RCC）发生和进展中的作用和机制尚不完全清楚。在这里，我们发现SR剪接因子3（SRSF3）是影响RCC进展的重要剪接因子。 SRSF3 在 RCC 组织中表达下调，其低水平与 RCC 患者总生存时间缩短相关。 SRSF3 过表达可抑制 RCC 细胞恶性肿瘤。从机制上讲，SRSF3 与 SP4 外显子 3 的结合导致了 SP4 外显子 3 的包含以及 RCC 细胞中长 SP4 亚型 (L-SP4) 水平的增加。 L-SP4（而非 S-SP4）过表达可抑制 RCC 细胞恶性肿瘤。同时，L-SP4通过转录促进SMAD4表达参与SRSF3介导的抗增殖。总而言之，我们的研究结果为 SRSF3 的抗癌机制提供了新的见解，表明 SRSF3 可能作为 RCC 的新的潜在治疗靶点。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V 出版。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Sep 02
CarlosHenriquePereir...
Oral mucositis management with photobiomodulation, Bidens pilosa L. (Asteraceae) and Curcuma longa L. (Zingiberaceae), the FITOPROT herbal medicine, and its influence on inflammatory cytokine levels: a randomized clinical trial.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
这项随机临床试验旨在比较粘膜粘附配方（含有姜黄类姜黄素和鬼针草甘油提取物 (FITOPPROT)）与光生物调节 (PBM) 相关的粘膜粘附配方和仅 PBM 对口腔溃疡发生率的影响。头颈癌患者头颈部放疗 (RT) 引起的粘膜炎 (OM) 以及唾液中炎性细胞因子的表达。患者被随机分为两个干预组 - FITOPPROT PBM (n = 25) 或PBM (n = 27)。 PBM 方案包括 660 nm、25 mW、0.25 J/点的波长，以及从 RT 的第一天到最后一天的每日照射。 FITOPPROT 每天漱口两次。在整个研究过程中，所有患者都接受了预防性口腔护理计划。在基线和第 7 天评估 OM 程度、唾液亚硝酸盐浓度、炎症细胞因子（IL-1、TNFα、IL-6、IL-8 和 IL-12p70）和抗炎细胞因子（IL-10）。 、第 14、21 和 30 次 RT 疗程。组间 OM 程度没有差异，但 RT 剂量显着影响 OM。 RT 显着影响唾液亚硝酸盐、TNFα、IL-1β 和 IL-10 浓度。与单独使用 PBM 相比，FITOPROT 联合 PBM 在预防严重 OM 发生方面的效果有限。然而，FITOPROT PBM可能与亚硝酸盐和细胞因子平衡有关，这可能有助于减少严重OM病例的发生。巴西临床试验数据库（ReBEC；RBR-9vddmr），注册UTN代码：U1111-1193-2066，注册于2017 年 8 月 8 日。© 2024。作者获得 Springer-Verlag GmbH 德国（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。
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npj Systems Biology and Applications
2024 Sep 02
AlexisHernández-Maga...
A Boolean model explains phenotypic plasticity changes underlying hepatic cancer stem cells emergence.
npj Systems Biology and Applications
在包括肝细胞癌在内的多种癌症中，已证明癌症干细胞（CSC）与分化的癌细胞相比具有增强的侵袭性和治疗抵抗力。数学计算工具对于整合实验结果和理解 CSC 出现的表型可塑性机制非常有价值。基于文献综述，我们构建了一个布尔模型，该模型恢复了与衰老、静止、增殖和干细胞样状态下的肝细胞和间充质细胞的基因表达谱相对应的八种稳定状态（吸引子）。分析了与调控网络相关的表观遗传景观。我们观察到 p53、p16、RB 的缺失或 β-catenin 和 YAP1 的组成型激活增加了增殖干细胞样表型的稳健性。此外，我们发现p53失活促进增殖性肝细胞向干细胞样间充质表型的转变。因此，表型可塑性可能会改变，并且在突变获得后可能更容易获得与 CSC 相关的茎样表型。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 02
MinLuo,Fu-KunZhao,Yu...
Au@Pd nanozyme-mediated catalytic therapy: a novel strategy for targeting tumor microenvironment in cancer treatment.
Cellular & Molecular Immunology
乳腺癌具有较高的发病率和死亡率，是一个重大的全球健康负担。传统的治疗方法——手术、化疗和放疗——被广泛使用，但存在复发、转移和显着副作用（包括损害健康组织）等缺点。为了解决这些限制，正在开发新的治疗策略。过氧化物酶（POD）可以催化肿瘤微环境中过量的H2O2产生活性氧（ROS），其通过破坏氧化还原稳态和调节凋亡相关蛋白来诱导癌细胞凋亡。然而，天然酶面临稳定性差、成本高、对环境条件敏感等挑战，限制了其在乳腺癌治疗中的应用。纳米酶，具有类酶活性的纳米材料，克服了这些限制，提供了一种有前途的替代品。在这项研究中，我们通过在柠檬酸三钠还原法合成的金纳米颗粒（Au NPs）上沉积金属钯，成功制备了具有过氧化物酶活性的Au@Pd纳米酶和抗坏血酸减少。体外验证通过一系列实验进行，包括ROS检测、流式细胞术、CCK-8测定、DNA损伤评估、活/死细胞染色、蛋白质印迹(WB)和qPCR。通过尾静脉注射药物进行肿瘤治疗，随后对治疗组织进行HE染色和血液生化分析。Au@Pd纳米酶可以通过EPR效应在肿瘤部位有效积聚并发挥类似过氧化物酶的活性，催化肿瘤微环境中过量的H2O2产生ROS。这会触发细胞凋亡途径和DNA损伤，导致抗凋亡蛋白Bcl-2下调，促凋亡蛋白Bax上调，诱导凋亡相关基因，表现出强大的抗肿瘤作用。针对乳腺癌细胞治疗的肿瘤微环境的高效纳米酶介导的催化治疗策略。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 30
ZihangHong,FurongLiu...
Ubiquitin modification in the regulation of tumor immunotherapy resistance mechanisms and potential therapeutic targets.
Cellular & Molecular Immunology
尽管基于免疫检查点的癌症免疫疗法在多种癌症中显示出显着疗效，但耐药性仍然限制了其治疗效果。泛素化修饰是在蛋白质上添加不同类型的泛素链，介导蛋白质降解或改变其功能，从而影响细胞信号转导的机制。越来越多的证据表明，泛素化修饰在调节癌症免疫治疗的耐药机制中发挥着至关重要的作用。针对泛素化修饰途径的药物已被证明可以抑制肿瘤进展或增强癌症免疫治疗的功效。本文详细阐述了肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境介导癌症免疫治疗耐药的机制以及泛素化修饰如何调节这些机制的细节，为通过泛素化修饰干预来增强癌症免疫治疗的疗效提供了基础。 © 2024。作者。
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