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肿瘤
Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 02
SalwaMohdMostafa,Cla...
Cleavage and polyadenylation factors are potential regulators of adipogenesis.
Cellular & Molecular Immunology
选择性多聚腺苷酸化 (APA) 是一种共转录过程，可导致 mRNA 3' 端异构体多样性。已知 APA 发生在分化过程中，并且在癌症和自身免疫性疾病等疾病中观察到其失调。此前有报道称，3T3-L1细胞分化为脂肪细胞会导致mRNA整体延长，但参与这种调节的蛋白质尚未确定。裂解和聚腺苷酸化 (C/P) 复合物亚基的表达水平可以调节 Poly(A) 位点的选择，进而影响不同的细胞活性。在本文中，我们研究了3T3-L1分化过程中C/P蛋白水平的变化。我们观察到，虽然这些蛋白的RNA表达在分化过程中没有变化，但某些亚基的蛋白水平确实发生了变化，包括水平下降CPSF73，一种在 Poly(A) 位点切割的核酸酶。然而，单独过度表达 CPSF73 并不影响分化的效率和速率。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 03
Marie-OcéaneLaguilla...
Deciphering genetic and nongenetic factors underlying tumour dormancy: insights from multiomics analysis of two syngeneic MRD models of melanoma and leukemia.
Cellular & Molecular Immunology
肿瘤休眠是癌细胞采用的一种抵抗机制，是癌症治疗中的一个重大挑战，会导致微小残留病 (MRD) 和潜在的复发。尽管其临床重要性，肿瘤休眠和 MRD 的机制仍不清楚。在这项研究中，我们采用了髓系白血病和黑色素瘤的两种同基因小鼠模型来研究与肿瘤休眠相关的遗传、表观遗传、转录组和蛋白质特征。我们使用多组学方法来阐明驱动 MRD 的分子机制并确定潜在的治疗靶点。我们进行了深入的组学分析，包括全外显子组测序 (WES)、拷贝数变异 (CNV) 分析、染色质免疫沉淀和测序 (ChIP) -seq）、转录组和蛋白质组研究。 WES 分析显示，黑色素瘤和白血病休眠模型之间的基因突变存在一定程度的重叠，其中大量突变基因仅在休眠细胞中发现。这些独特的基因特征表明 MRD 过程中存在选择性压力，可能会产生对微环境或疗法的抵抗力。 CNV、组蛋白标记和转录组基因表达特征与基因本体 (GO) 富集分析相结合，突出了突变基因的潜在功能作用，为与 MRD 相关的通路提供了见解。此外，我们通过公共数据集将“小鼠 MRD 基因”图谱与相应的人类疾病进行了比较，并根据疾病进展突出了共同特征。蛋白质组学分析与多组学遗传学研究相结合，揭示了休眠细胞中的失调蛋白质特征，而遗传机制的参与最少。通路富集分析揭示了 MRD 涉及的代谢、分化和细胞骨架重塑过程。最后，我们鉴定了两种病理的休眠细胞中差异表达的 11 种常见蛋白质。我们的研究强调了肿瘤休眠的复杂性，涉及遗传和非遗传因素。通过比较基因组、转录组、蛋白质组和表观基因组数据集，我们的研究提供了对微小残留病分子景观的全面了解。这些结果为即将进行的研究奠定了坚实的基础，并为推进白血病和黑色素瘤患者的靶向 MRD 治疗提供了潜在途径，强调了在治疗策略中考虑遗传和非遗传因素的重要性。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 02
IskanderAurrekoetxea...
Polyoxometalate inhibition of SOX2-mediated tamoxifen resistance in breast cancer.
Cellular & Molecular Immunology
癌症干细胞 (CSC) 含量增加和 SOX2 过度表达是激素依赖性乳腺癌产生治疗耐药性的常见特征，这仍然是一个重要的临床挑战。 SOX2 具有作为治疗耐药性生物标志物和治疗靶点的潜力，但靶向转录因子也具有挑战性。在这里，我们研究了不同的多金属氧酸盐（POM）衍生物对他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中SOX2转录因子的潜在抑制作用。合成了各种POM衍生物，并通过红外光谱、粉末X射线衍射图和核磁共振波谱进行了表征。雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌细胞及其对激素疗法他莫昔芬产生耐药性的对应细胞，用 POM 进行处理，并通过凝胶阻滞和染色质免疫沉淀来评估其后果，以确定 SOX2 与 DNA 的结合。使用显微镜、克隆形成、transwell、伤口愈合测定、流式细胞术和体内鸡绒毛尿囊膜（CAM）模型监测和量化对增殖、迁移、侵袭和致瘤性的影响。使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑产生慢病毒稳定基因沉默和基因敲除，以验证所选 POM 的抑制效果。通过乳腺球形成测定、ALDEFLUOR 活性和 CD44/CD24 染色对癌症干细胞亚群进行定量。使用流式细胞术和蛋白质印迹法来测量活性氧(ROS)和细胞凋亡。POMs阻断内源性SOX2的体外结合活性。 [P2W18O62]6- (PW) Wells-Dawson 型阴离子在抑制他莫昔芬耐药的各种细胞系模型中的增殖方面最为有效。 10 µM PW 还降低了癌细胞迁移和侵袭以及 SNAI2 表达水平。用 PW 处理他莫昔芬耐药细胞，通过以 SOX2 依赖性方式减少 CSC 含量来损害肿瘤形成，从而导致体内干细胞耗竭。从机制上讲，PW 诱导活性氧 (ROS) 的形成并抑制 Bcl-2，导致他莫昔芬耐药细胞死亡。 PW 处理的他莫昔芬耐药细胞显示出对他莫昔芬的敏感性恢复。总而言之，这些观察结果强调了 PW 作为 SOX2 抑制剂的潜在用途以及靶向 SOX2 治疗他莫昔芬耐药乳腺癌的治疗相关性。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 02
FushengZhang,YongsuM...
Cancer associated fibroblasts and metabolic reprogramming: unraveling the intricate crosstalk in tumor evolution.
Cellular & Molecular Immunology
代谢重编程为肿瘤提供能源和生物燃料，以支持它们在恶性微环境中的生存。对肿瘤微环境（TME）内在致癌机制的广泛研究表明，癌症相关成纤维细胞（CAF）和代谢重编程通过多种生物活性调节肿瘤进展，包括肿瘤免疫抑制、慢性炎症和生态位重塑。具体而言，通过CAF和多种免疫细胞促进免疫抑制性TME形成并释放介质，共同支持慢性炎症，从而诱导转移前生态位形成，最终驱动肿瘤增殖和转移的恶性循环。本文全面探讨了CAFs的过程和肿瘤适应TME动态进化的代谢调节，特别关注CAFs促进免疫抑制微环境形成和支持转移的机制。现有研究结果证实，TME 的多个成分协同作用，加速肿瘤事件的进展。在推进与 CAF 相关的研究的背景下，进一步讨论了基于 CAF 的靶向治疗在临床环境中的潜在应用和挑战。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 03
LuyangWang,LeTong,Ze...
Ferroptosis-inducing nanomedicine and targeted short peptide for synergistic treatment of hepatocellular carcinoma.
Cellular & Molecular Immunology
肝细胞癌（HCC）的不良预后仍然是全世界亟待解决的挑战。因此，将药物和靶向短肽组装在一起构建新型药物递送策略对于肝癌的靶向和协同治疗至关重要。在此，通过结合氧化石墨二炔（GDYO）作为载药平台、特异性肽（SP94-PEG）作为靶向HCC细胞的矛、索拉非尼、阿霉素-Fe2（DOX-Fe2），构建了高效纳米药物递送策略）和siRNA（SLC7A11-i）作为武器，对HCC细胞发挥三路协同攻击作用。在这项工作中，SP94-PEG和GDYO形成具有HCC靶向特性的纳米片，与亚铁离子连接的化疗药物DOX增加了HCC细胞中的游离铁库，并与索拉非尼协同作用诱导细胞铁死亡。作为铁死亡的关键基因，干扰SLC7A11的表达使得肝癌细胞的铁死亡效应更容易、更强、更持久。通过基因干扰、药物协同、短肽靶向等方式，降低化疗药物的毒副作用。多功能纳米药物GDYO@SP94/DOX-Fe2/索拉非尼/SLC7A11-i（MNMG）与传统药物相比，具有靶向性强、稳定性好、能够持续诱导肿瘤细胞铁死亡等优点，具有潜在的临床应用价值.© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Sep 02
LinxueLi,RuiweiYe,Yi...
Targeting TNFR2 for cancer immunotherapy: recent advances and future directions.
Cellular & Molecular Immunology
癌症是全球头号死亡原因，每年导致近 1000 万人死亡。免疫检查点阻断方法改变了许多肿瘤类型的治疗前景。然而，目前的免疫检查点抑制剂PD-1或CTLA-4还远远不能令人满意，因为免疫相关不良事件发生率较高（高达60%），而且在“冷”肿瘤微环境下效率低下。 TNFR2是一种新的有希望的肿瘤免疫靶点，最初于2017年被提出。它不仅促进肿瘤细胞增殖，还与Treg细胞的抑制功能相关，参与免疫抑制肿瘤微环境的发展。在临床前研究中，TNFR2 抗体疗法已证明单独有效或与经典 PD-1/CTLA-4 抗体联合使用时具有潜在的协同效应。本综述的重点是TNFR2疗法的特点、功能和最新进展，为下一代抗肿瘤替代疗法提供新方向。© 2024。作者。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 31
QiongGao,NaLi,YujieP...
Hepatocyte growth factor promotes melanoma metastasis through ubiquitin-specific peptidase 22-mediated integrins upregulation.
CANCER LETTERS
肝细胞生长因子（HGF）在促进肿瘤迁移、侵袭和转移方面发挥着关键作用，部分是通过上调整合素来实现的。 HGF 如何促进整合素介导的肿瘤发生背后的分子机制尚不完全清楚。在这项研究中，我们证明泛素特异性肽酶 22 (USP22) 对于 HGF 诱导的黑色素瘤转移至关重要。 HGF 处理显着增加了 USP22 和多个整合素家族成员的表达，特别是 ITGAV、ITGB3 和 ITGA1。对 TCGA 数据库的公正分析表明，整合素是多种人类癌症类型中 USP22 和 HGF 的共同下游靶标。值得注意的是，CRISPR介导的USP22缺失完全消除了黑色素瘤细胞中HGF诱导的整合素表达。在分子水平上，USP22 充当 Sp1 的真正去泛素酶，Sp1 是 ITGAV、ITGB3 和 ITGA1 基因的转录因子。 USP22 与 Sp1 泛素化相互作用并抑制 Sp1 泛素化，防止 Sp1 蛋白酶体降解。免疫组织学分析检测到人类黑色素瘤组织中 USP22、Sp1 和整合素 αv 之间存在正相关性，支持了这一点。这项研究通过在黑色素瘤转移过程中使 Sp1 转录因子去泛素化，确定标志基因 USP22 的死亡是 HGF 诱导的整合素表达的关键正调节因子。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 31
PiushSrivastava,Sake...
Protease activated receptor-1 regulates mixed lineage kinase-3 to drive triple-negative breast cancer tumorigenesis.
CANCER LETTERS
三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏或不显着表达靶向雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2）而难以治疗乳腺癌亚型。因此，在 TNBC 中找到可靶向的蛋白质或信号通路将影响患者的护理。在此，我们报道混合谱系激酶 (MLK) 家族的成员 MLK3 是 G 蛋白偶联蛋白酶激活受体 1 (PAR1) 的效应子，通过小分子抑制剂靶向 MLK3 可预防 PAR1 介导的 TNBC肿瘤发生。人类乳腺肿瘤的计算机模拟和免疫组织化学分析显示，TNBC 肿瘤中 PAR1 和 MLK3 过度表达。治疗 α-凝血酶和 PAR1 激动剂可增加 TNBC 细胞中 MLK3 和 JNK 的活性并诱导细胞迁移。 PAR1 阳性/高 (PAR1 /hi) 的 TNBC 细胞群体表现出侵袭性肿瘤表型，且 MLK3 信号传导增强。此外，联合抑制 PAR1 和 MLK3 可减轻临床前 TNBC 模型中的 TNBC 肿瘤负荷。我们的数据表明 PAR1-MLK3 轴的激活促进 TNBC 肿瘤发生。因此，针对 MLK3 和 PAR1 的联合治疗可以有效减少 TNBC 肿瘤负担。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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CANCER LETTERS
2024 Aug 31
BoPeng,ShuwenCheng,H...
N-methyladenosine enhances the expression of TGF-β-SMAD signaling family to inhibit cell growth and promote cell metastasis.
CANCER LETTERS
TGF-β-SMAD信号通路在多种癌症的进展中发挥重要作用。然而，诸如 TGF-β-SMAD 信号轴的 N6-甲基腺苷 (m6A) 等转录后调节仍不完全清楚。在此，我们发现胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 2 (IGF2BP2) 低表达，与透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 患者的不良预后相关，并抑制 ccRCC 细胞的增殖并促进其转移。从机制上讲，IGF2BP2 通过以 m6A 依赖性方式介导 mRNA 稳定性，系统地调节 TGF-β-SMAD 信号家族，包括 TGF-β1/2、TGF-βR1/2 和 SMAD2/3/4。此外，IGF2BP2 对 ccRCC 细胞的功能作用是由 TGF-β-SMAD 信号传导下游效应器 SMAD4 介导的，该效应器在 5'UTR 和 CDS 中鉴定出三个 m6A 位点。我们的研究将 IGF2BP2-TGF-β-SMAD 轴确立为 ccRCC 中的新调节效应器，为开发新型治疗策略提供了新见解。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2024 Sep 02
TianqiWang,XiaoyuWan...
Efficacy and safety evaluation of androgen deprivation therapy-based combinations for metastatic castration-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
本系统综述和网络荟萃分析旨在评估当前基于雄激素剥夺疗法（ADT）的联合疗法对转移性去势敏感型前列腺癌（mCSPC）个体异质人群的比较有效性和安全性。我们检索了相关文献来自 PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、ClinicalTrials.gov 和国际会议数据库。为了透明起见，该研究已在系统评价前瞻性登记册 (CRD42023453853) 中注册。我们的分析包括涉及 14,995 名患者的 20 项随机对照试验，评估了 15 种基于 ADT 的组合，包括全身治疗、放射治疗和手术。在总体人群中，达洛鲁胺三联疗法（DARO 多西紫杉醇 ADT）表现出与前列腺切除术/根治性局部治疗 (RLT) 加 ADT 相当的总生存 (OS) 益处（风险比 [HR]，0.82；95% 置信区间 [CI]，0.43 -1.57）。此外，恩杂鲁胺（ENZ）三联体（ENZ DOC ADT）似乎具有最佳的无进展生存期（HR，0.34；95％CI：0.27-0.43）。基于转移负担的亚组分析表明，RLT 加 ADT 在低负担患者中具有最佳 OS 表现，而 DARO 三联体与高负担患者中最佳 OS 相关。关于不良事件 (AE)，在 ADT 中添加某些雄激素受体途径抑制剂 (ARPI) 药物会导致严重 AE 发生率增加，而在 ARPI 双联中添加 DOC 似乎并未提高暴露调整后的发生率我们的研究结果表明，联合治疗比单独 ADT 能带来更好的生存结果。在当前的全身治疗格局中，不应低估局部治疗的重要性，治疗决策应仔细考虑患者之间的临床异质性。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。
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