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肿瘤
BRITISH JOURNAL OF CANCER
2024 Sep 02
DzenisKoca,BehnoushA...
Peritumoral tissue (PTT): increasing need for naming convention.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
各种术语用于描述位于肿瘤附近、属于肿瘤起源器官的非恶性组织。传统上，这些组织有时被称为“正常邻近组织”，已被用作癌症研究中的对照，并被认为代表形态上健康的非癌组织。然而，随着 OMIC 技术的进步，人们越来越认识到此类组织与肿瘤组织和健康组织都有所不同。此外，人们越来越多地研究这些组织的性质、特征以及在癌症形成和进展中的作用。为了使该领域的未来研究更加协调和更容易获得，并反对普遍存在的常态观念，我们提倡需要标准化的命名约定。为此，我们建议使用中性且综合的术语“瘤周组织”以及缩写词“PTT”。虽然有关这些组织的大量数据是公开的，但由于缺乏样本收集程序的信息，这些数据的重复利用仍然受到限制。为了便于将来重复使用数据，我们建议在样本收集过程中应记录的功能列表。这些建议可以帮助定义标准操作程序。© 2024。作者。
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Brain Structure & Function
2024 Sep 03
MarcosDellaretti,Fra...
Efficacy, safety, and impact of fluorescein in frameless stereotactic needle biopsies - a case series.
Brain Structure & Function
立体定向穿刺活检是诊断不适合手术干预的颅内病变的重要方法。尽管如此，潜在的采样误差催生了提高诊断精度的创新方法。本研究将接受荧光素辅助无框架立体定向针活检的患者的结果与接受传统活检的患者的结果进行对比，以评估对诊断准确性和安全性的影响。这项研究包括患有对比增强颅内病变的患者，其中包括在同一机构接受荧光素辅助活检的前瞻性组和接受常规活检的回顾性组。我们收集了有关人口统计、手术细节、诊断结果和术后事件的数据。一项比较分析涉及 43 名接受荧光素辅助活检的患者与 77 名接受传统活检的患者。平均年龄为60.5岁。荧光素组的诊断成功率为93%，显着高于非荧光素组的70.1%（OR = 5.67；95%IC：1.59-20.24；p < 0.01）。两个队列的并发症发生率在统计学上相似。尽管立体定向穿刺活检具有既定的价值，但它很容易出现不准确性和并发症。人们已经研究了 5-ALA 和荧光素等基于荧光的辅助剂的应用，以提高诊断保真度并降低风险。这些技术可能最大限度地减少多次活检的必要性，缩短手术时间，并立即验证肿瘤的存在。荧光素辅助立体定向活检成为传统方法的有效、安全替代方案。© 2024。作者获得 Springer-Verlag GmbH 德国（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。
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Brain Structure & Function
2024 Sep 02
QiZhang,MengLiu,YueX...
Tilorone mitigates the propagation of α-synucleinopathy in a midbrain-like organoid model.
Brain Structure & Function
帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元的丧失和含有磷酸化形式的错误折叠 α-突触核蛋白 (α-syn) 的路易体蛋白聚集体的积累。缺乏有效的药物筛选模型阻碍了帕金森病的药物开发研究。然而，最近体外类脑类器官的发展为评估治疗药物以减缓这种慢性疾病的进展提供了新的机会。在这项研究中，我们使用 3D 类脑类器官模型来研究重新利用替洛隆的潜力，一种抗病毒药物，用于阻止 α-突触核蛋白病的传播。我们使用共聚焦显微镜评估了替洛隆对荧光标记的 α-syn 预制原纤维 (sPFF) 的摄取和 sPFF 诱导的细胞凋亡的影响。我们还通过免疫印迹中脑样类器官提取物检查了替洛隆对致病性 sPFF 诱导的内源 α-syn 磷酸化的影响。此外，对 sPFF 处理的类器官进行定量 RT-PCR 和蛋白质组学分析，以评估 Tilorone 治疗对 3D 类器官模型中组织稳态的整体影响。Tilorone 抑制小鼠原代神经元和人类中脑样类器官对 sPFF 的摄取。 Tilorone 还可减少致病性 α-syn 原纤维诱导的内源 α-syn 磷酸化，并减轻 α-syn 原纤维诱导的中脑样类器官细胞凋亡。原纤维处理的类器官的蛋白质组学分析揭示了 α-syn 原纤维对脂质稳态的显着改变，而 Tilorone 处理可逆转这种改变。鉴于其在临床上的安全性，Tilorone 可能会被进一步开发为一种治疗干预措施，以减轻 PD 患者中突触核蛋白病的传播。© 2024。这是美国政府的作品，在美国不受版权保护；外国版权保护可能适用。
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Brain Structure & Function
2024 Sep 02
XianlongWang,Jinchen...
Single-cell and spatial sequencing identifies senescent and germinal tumor cells in adamantinomatous craniopharyngiomas.
Brain Structure & Function
金刚石瘤性颅咽管瘤（ACP）是一种临床上无有效治疗方法的侵袭性肿瘤。先前的研究提出了一种旁分泌肿瘤发生模型，其中致癌β-连环蛋白诱导垂体干细胞衰老，衰老细胞通过分泌促肿瘤因子导致旁分泌肿瘤的形成。然而，缺乏对 ACP 中衰老细胞的表征。在这里，我们利用单细胞 RNA 和 TCR 测序对 12 个 ACP 进行了分析，以阐明 ACP 中的细胞图谱，其中 3 个还进行了空间测序，以定位肿瘤细胞的不同亚群。我们总共获得了 70,682 个细胞的转录组图谱。通过驱动 CTNNB1 突变的细胞突变状态明确识别肿瘤细胞，将其分为 6 个子集。螺旋状簇 (WC) 细胞显示出与其他肿瘤细胞不同的分子特征，栅栏上皮 (PE) 细胞由增殖子集组成。除了典型的 PE 和 WC 之外，我们还发现了两个新的肿瘤细胞亚群。在一个亚群中，细胞表达高水平的细胞因子，例如 FDCSP 和 S100A8/A9，并富含衰老相关分泌表型 (SASP) 因子。苏木精和伊红染色显示这些 SASP 细胞缺乏有序结构，并且它们的细胞核被拉长。在另一个亚群中，细胞尺寸很小，并且紧密地堆积在一起，并且具有异常高的密度，表达高水平的线粒体基因（中位数 10.9%）。这些细胞是 RNA 速度和伪时间分析揭示的肿瘤发育轨迹的起源。单细胞 RNA 和 TCR 分析表明，一些 ACP 被克隆扩增的细胞毒性 T 细胞浸润。我们提出了一个假设，即 WC 和 PE 是通过过度激活的 WNT/β-catenin 信号传导的不同负调控机制形成的，这为 ACP 的肿瘤发生提供了新的认识。该研究为未来使用抗衰老化合物或其他治疗药物靶向 ACP 中衰老细胞的研究奠定了基础。© 2024。作者。
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BRAIN
2024 Sep 02
OlivierDionne,Salomé...
Deciphering the physiopathology of neurodevelopmental disorders using brain organoids.
BRAIN
神经发育障碍 (NDD) 包括一系列以大脑发育异常以及认知、情绪和行为功能受损为特征的疾病。转基因动物模型（主要是啮齿动物）传统上是破译 NDD 病理生理学分子机制的关键工具，并为旨在治疗这些疾病的药物干预措施的发展做出了重大贡献。然而，这些治疗方法对人类的疗效已被证明是有限的，部分原因是动物模型难以概括人脑的复杂发育和结构，而且还由于受影响个体之间发现的表型异质性。诱导多能干细胞（iPSC）领域的重大进展为克服这些挑战提供了一条有希望的途径。事实上，用于生成 iPSC 衍生脑类器官的先进分化方案的开发为探索人类神经发育提供了前所未有的机会。本综述概述了如何使用 3D 脑类器官来研究各种 NDD（即脆性 X 综合征、Rett 综合征、Angelman 综合征、微无脑畸形、普瑞德威利综合征、蒂莫西综合征、结节性硬化症综合征），并阐明其病理生理学。我们还讨论了在个性化医疗领域，与动物模型和 2D 细胞培养系统相比，采用此类创新 3D 模型的好处和局限性。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表 Brain 担保人出版。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 31
BowenYang,YanhongCen...
Discovery of a proteolysis targeting chimera (PROTAC) as a potent regulator of FOXP3.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
调节性 T 细胞 (Treg) 在免疫稳态中发挥着核心作用。叉头框 P3 (Foxp3) 是 Tregs 的标志分子，是其发育和功能的重要转录因子，Foxp3 的降解可以为实现有效的抗肿瘤免疫提供治疗益处。在本研究中，我们基于 Foxp3 (P60) 的 15 聚肽抑制剂，设计了三种 PROTAC 分子：P60-L1-VHL、P60-L2-VHL 和 P60-L3-VHL，并探索了它们调节 Foxp3 的潜力。表达和功能。我们的数据表明，在这些分子中，P60-L3-VHL 可以分别抑制 HEK 293T 和 HeLa 细胞中 Foxp3 的表达和核定位。同时，在 P60-L3-VHL 处理的细胞中使用蛋白酶体抑制剂显示 Foxp3 表达增加，表明 P60-L3-VHL 通过蛋白酶体途径中的降解介导 Foxp3 的抑制。我们进一步证实 P60-L3-VHL 减少了体外激活的 Tregs 中的分化和 Foxp3 表达。总体而言，我们的研究结果表明，P60-L3-VHL 通过降解 Foxp3 来抑制 Tregs 分化，并且可能对癌症免疫治疗具有潜在影响。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Sep 02
MariangelaRusso,Meng...
Cancer drug-tolerant persister cells: from biological questions to clinical opportunities.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
耐药性的出现是抗癌治疗有效性面临的最大挑战。正交方法揭示了一个被称为耐药“持久”（DTP）细胞的细胞子集，在耐药性中发挥着重要作用。尽管人们早已认识到 DTP 在对抗生素产生耐药性的细菌群体中存在，但直到过去二十年才发现各种癌症类型中 DTP 的存在，但其生物学的几个方面仍然是个谜。在这里，我们深入研究 DTP 的生物学特性，并探索跟踪和瞄准它们的潜在策略。最近的研究结果表明，DTP 表现出显着的可塑性，能够在不同的细胞状态之间转换，从而在单个肿瘤内产生不同的 DTP 表型。然而，定义 DTP 的生物学特征一直具有挑战性，部分原因是克隆动力学和影响其表型的组织特异性因素之间复杂的相互作用。此外，DTP 与肿瘤微环境之间的相互作用，包括它们逃避免疫监视的潜力，仍有待发现。最后，DTP 产生的耐药性的机制及其与临床结果的相关性仍然知之甚少。本路线图旨在全面概述 DTP 领域，包括过去的成就和当前在阐明其生物学方面的努力。我们还讨论了未来技术进步的前景，以帮助揭示 DTP 的特征，并提出可能导致根除 DTP 的新颖治疗策略。© 2024。Springer Nature Limited。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Sep 02
MichelaLuciano,Helen...
Targeting NLRP3 inhibits AML progression by inducing PERK/eIF2-mediated apoptosis.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
急性髓系白血病（AML）的特点是髓系前体细胞的异常增殖，由于其异质性，给治疗带来了巨大的挑战。最近，NLRP3 炎症小体已成为 AML 发病机制的潜在贡献者，尽管其确切机制仍知之甚少。利用公共基因组数据集来评估 NLRP3 炎症小体相关基因（IL-1β、IL-18、ASC 和NLRP3）在 AML 患者中与健康个体进行比较。采用 CRISPR/Cas9 技术生成 NLRP3 缺陷的 MOLM-13 AML 细胞，然后使用实时 PCR、蛋白质印迹、FACS 分析以及透射电子和免疫荧光显微镜进行综合表征。进行蛋白质组分析以确定 NLRP3 依赖性蛋白质水平变化，重点关注 eIF2 激酶 PERK 介导的信号通路。此外，还使用白血病小鼠模型进行了体内研究，以阐明 NLRP3 在 AML 中的致病作用。NLRP3 表达升高与 AML 患者总生存期缩短显着相关。 NLRP3 的基因缺失、药理学抑制和 RNA 干扰沉默通过诱导细胞凋亡导致 AML 细胞存活率降低。蛋白质组学分析发现了 NLRP3 依赖性的蛋白质翻译改变，其特征是 NLRP3 缺陷的 AML 细胞中 eIF2α 磷酸化增强。此外，抑制 PERK 介导的 eIF2α 磷酸化可通过下调促凋亡 Bcl-2 家族成员来减少细胞凋亡。体内研究表明，移植 NLRP3 敲除 AML 细胞的小鼠的白血病负担减轻，白血病症状减轻就证明了这一点。我们的研究结果阐明了 NLRP3/PERK/eIF2 轴作为 AML 细胞存活的新驱动因素。靶向 NLRP3 诱导的信号通路，特别是通过 PERK/eIF2 轴，为 AML 干预提供了一种有前景的治疗策略。这些对 NLRP3 炎性体作用的见解为改善 AML 患者的预后和治疗结果提供了潜在途径。© 2024。作者。
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BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2024 Aug 31
SaraRodríguez-Mora,C...
Dasatinib interferes with HIV-1 proviral integration and the inflammatory potential of monocyte-derived macrophages from people with HIV.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
HIV-1 感染可通过抗逆转录病毒治疗 (ART) 有效控制，但病毒在 CD4 T 细胞和巨噬细胞形成的长寿命储存库中的持续存在会阻碍病毒根除，并产生慢性炎症环境。达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，也显示出抗炎潜力。我们之前报道过，达沙替尼通过保留 SAMHD1 的抗病毒活性，非常有效地干扰 CD4 T 细胞的 HIV-1 感染，SAMHD1 是一种先天免疫因子，可阻止 T 细胞活化和增殖，并通过 T592 (pSAMHD1) 磷酸化而失活。 。我们观察到，用达沙替尼进行短期体外治疗可显着降低从 HIV 感染者 (PWH) 和健康捐赠者中分离出的单核细胞衍生巨噬细胞 (MDM) 中的 pSAMHD1，从而干扰 HIV-1 感染。这种抑制是基于低水平的 2-LTR 环和前病毒整合，而病毒逆转录不受影响。从长期接受达沙替尼治疗的 CML 患者中分离出的 MDM 也显示出低水平的 pSAMHD1，并且对 HIV-1 感染具有抵抗力。此外，达沙替尼通过减少 M1 相关细胞因子（如 TNFα、IL-1β、IL-6、CXCL8 和 CXCL9）的释放来降低 MDM 的炎症潜力，但通过正常水平的 IL-12 和 IFNγ 保留抗病毒活性。由于 M2 相关抗炎细胞因子（如 IL-1RA 和 IL-10）的产生也受到损害，达沙替尼似乎会干扰 MDM 的分化。达沙替尼与 ART 结合使用可对抗 CD4 和巨噬细胞中的 HIV-1 储存库，并减轻 PWH 的慢性炎症特征。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。
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BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2024 Aug 31
XinyiPeng,ShuhaoLi,A...
Regulatory function of glycolysis-related lncRNAs in tumor progression: Mechanism, facts, and perspectives.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
代谢改变是癌症的一个标志，而能量代谢的重新编程，即所谓的“瓦尔堡效应”，长期以来一直与癌症有关。癌细胞利用糖酵解过程快速从葡萄糖、丙酮酸和乳酸制造能量，从而加速癌症的生长，糖酵解成为抗癌治疗的关键目标。最近关于长非编码RNA（lncRNA）的突破性发现为癌症发生机制翻开了新的篇章。人们广泛认为lncRNA通过癌细胞中的糖酵解调节能量代谢。 LncRNA 已被证明参与多种癌症过程，如增殖、凋亡、迁移、侵袭和化疗耐药，而糖酵解则因 lncRNA 的失调而增强或抑制。因此，癌症的生存和发展受到不同信号通路的影响。在这篇综述中，我们总结了 lncRNA 在多种癌症中的作用，并描述了它们在糖酵解中的作用机制。此外，还讨论了糖酵解和 lncRNA 在癌症治疗中的预测潜力。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。
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