恶性肿瘤仍然是人类死亡的主要原因。在肿瘤的各种治疗方式中，肿瘤疫苗始终显示出疗效和良好的潜力。这些疫苗具有特异性、安全性和耐受性等优势，其中 mRNA 疫苗代表了有前景的平台。通过将编码抗原的外源mRNA引入体细胞，随后通过基因表达系统合成抗原，mRNA疫苗可以有效诱导免疫反应。卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）因其对 mRNA 疫苗研究的巨大贡献而被授予 2023 年诺贝尔生理学或医学奖。与传统肿瘤疫苗相比，mRNA疫苗具有制备快速、污染少、不可整合、生物降解性高等优点。肿瘤靶向治疗是一种创新的治疗方式，能够精确靶向肿瘤细胞，最大限度地减少对正常组织的损害，高剂量安全，疗效好。目前，靶向治疗已成为恶性肿瘤的重要治疗选择。 mRNA疫苗在肿瘤靶向治疗中的应用正在扩大，大量临床试验正在进行中。我们系统概述了mRNA疫苗的靶向递送机制以及mRNA疫苗诱导抗肿瘤免疫反应的机制，描述了mRNA疫苗在肿瘤靶向治疗中的研究现状和临床应用，并预测了mRNA疫苗应用的未来发展趋势肿瘤靶向治疗。© 2024。作者。

结直肠癌（CRC）仍然是一个重大的全球健康挑战，其特点是近年来发病率和死亡率不断上升。 CRC的发病机制复杂，涉及肠粘膜的慢性炎症、免疫炎症反应增强和细胞凋亡抵抗。细胞因子信号传导抑制因子 (SOCS) 家族由细胞因子信号传导途径中的关键负调节因子组成，在细胞增殖、生长和代谢调节中发挥着至关重要的作用。各种 SOCS 蛋白的缺陷可在细胞因子和生长因子与其受体结合后触发 Janus 激酶 (JAK) 以及信号转导子和转录激活子 (STAT) 途径的激活。越来越多的证据表明，SOCS 蛋白是结直肠癌发生和进展不可或缺的一部分，这使它们成为新型抗癌疗法的有希望的靶点。这篇综述深入研究了 SOCS 家族成员的结构、功能和分子机制，研究了它们在细胞增殖、凋亡、迁移、上皮间质转化 (EMT) 和免疫调节中的作用。此外，它还探讨了它们对 CRC 免疫治疗监管的潜在影响，提供了新的见解和观点，可以为 CRC 创新治疗策略的开发提供信息。版权所有 © 2024 Elsevier GmbH。版权所有。

胃癌（GC）仍然是一个重大的全球健康挑战，其预后较差，部分原因是其逃避免疫系统的能力。细胞外基质（ECM），特别是胶原蛋白，在肿瘤免疫逃避中发挥着至关重要的作用，但其潜在机制尚不完全清楚。本研究探讨胶原ECM通过激活IL4I1-AHR信号通路促进胃癌免疫逃避的作用。我们在3D胶原凝胶中培养胃癌细胞，并通过与HER2特异性CAR-T共培养来评估其免疫逃避能力细胞。分析IL4I1及其代谢物的表达，并探讨整合素αvβ1在介导胶原蛋白作用中的作用。此外，在体外和体内评估了 IL4I1 诱导的 AHR 激活对 CAR-T 细胞耗竭的影响。我们发现，在胶原蛋白上培养的胃癌细胞表现出对 CAR-T 细胞毒性的抵抗力增强，这与上调相关CAR-T 细胞上的免疫检查点分子和下调的效应细胞因子。这与 IL4I1 表达增加有关，而 IL4I1 表达增加是由 3D 胶原蛋白环境中的整合素 αvβ1 信号进一步诱导的。 IL4I1 代谢物，特别是 KynA，通过激活 AHR 通路促进 CAR-T 细胞耗竭，从而降低细胞毒性和肿瘤生长抑制。我们的研究揭示了胶原 ECM 通过激活 IL4I1- 促进胃癌免疫逃避的新机制AHR 信号传导，导致 CAR-T 细胞耗竭。针对这一通路可能会增强 CAR-T 细胞疗法治疗胃癌的疗效。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

费城样 (Ph-like) 或 BCR::ABL1 样急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是 B 细胞前体 ALL (B-ALL) 的常见高危亚型，其特征是存在多种基因改变，难以诊断并集中在不同的激酶和细胞因子受体激活的基因表达谱上，类似于 BCR::ABL1 阳性 ALL 的命名法。激酶激活基因驱动因素的存在促使人们在临床前模型和临床环境中研究基于酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗的疗效。对传统化疗的反应不足、诱导失败率高和持续的可测量残留病 (MRD) 阳性进一步支持了这一点，与其他 B-ALL 亚型相比，这意味着生存率较低。因此，创新方法正在进行中，包括将 TKI 与一线治疗方案相结合以及早期引入免疫治疗策略（单克隆抗体、T 细胞接合剂、药物偶联物和 CAR-T 细胞）。目前建议对首次完全缓解的成人 BCR::ABL1 样 ALL 患者进行同种异体造血细胞移植 (HSCT)。然而，结合新疗法、更准确的诊断和更敏感的 MRD 评估可能会改变这些患者的风险分层和移植指征。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，以其侵袭性行为和不良预后而闻名。癌症干细胞理论假设存在一小群称为癌症干细胞 (CSC) 的自我更新细胞，该理论提供了对 HCC 各种临床和分子特征的见解，例如肿瘤异质性、代谢适应性、治疗耐药性和复发。这些 CSC 在肿瘤微环境 (TME) 中培育，内部和外部因素的混合创造了一个在空间和时间上不断进化的肿瘤支持生态位，从而增强了肿瘤的复杂性。这篇综述详细介绍了肝脏 CSC (HCSC) 的起源以及影响其干细胞特性的因素。它强调了 HCSC 和 TME（缺氧、血管、侵袭和免疫生态位）之间的相互串扰，探索所涉及的信号通路以及这些相互作用如何控制 CSC 的恶性特征。此外，它还讨论了针对 HCSC 利基的潜在治疗方法及其在临床实践中的可能用途。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

大多数被诊断患有胰腺癌的患者最初都处于晚期，放疗抵抗会影响治疗的效果。本研究旨在探讨内分泌干扰物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)对胰腺癌细胞多种生物学行为和放疗敏感性的影响及其潜在机制。我们的研究结果表明，接触 DEHP 会以时间和浓度依赖性方式促进各种癌细胞的增殖，包括来自肺癌、乳腺癌、胰腺和肝脏的癌细胞。此外，DEHP 暴露可能影响胰腺癌细胞的体内和体外多种生物学行为。这些作用包括减少细胞凋亡、导致 G0/G1 期停滞、增加迁移能力、增强致瘤性、提高癌症干细胞 (CSC) 的比例以及上调 CSC 标志物（如 CD133 和 BMI1）的表达水平。 DEHP 暴露还会增加辐射抵抗力，这可以通过下调 BMI1 表达来逆转。综上所述，我们的研究表明，DEHP暴露可导致胰腺癌进展和放疗抵抗，其机制可能与BMI1表达上调，从而导致CSCs特性增加有关。版权所有©2024 The Authors。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

由于其在调节能量代谢和细胞凋亡中的关键作用，癌细胞中的线粒体被认为是脆弱且可行的靶标。人们发现许多抗癌剂，例如金属化合物，主要针对并干扰线粒体，这可能导致能量代谢紊乱，更重要的是，引发细胞凋亡。在这项工作中，合成了金基复合物 7 (GC7)，并在一系列不同的癌细胞系中进行了评估。测定了 GC7 对细胞活力、细胞凋亡和集落形成的抗癌功效。评估并分析了 GC7 处理后的细胞硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 活性、耗氧率 (OCR)、葡萄糖摄取和乳酸生成。 Jeko-1和A549异种移植模型用于评估GC7的肿瘤抑制作用。结果表明，GC7 具有广谱抗癌作用，在多种癌细胞系中的 IC50 值范围为 0.43 至 1.2 μM，比金基金诺芬更有效（∼2-6 倍）。 GC7（0.3 和 1 μM）可有效诱导 Jeko-1、A549 和 HCT116 细胞凋亡，0.1 μM 时可抑制癌症干细胞 GSC11 和 GSC23 细胞的球形形成，0.3 μM 时可完全消除集落。初步机制研究表明，GC7 抑制细胞 TrxR 活性，抑制线粒体 OCR，降低线粒体膜电位 (MMP)，减少葡萄糖摄取，并可能抑制糖酵解以减少乳酸产生。预计 GC7 具有与金诺芬相似但略有不同的药代动力学特征。最后，GC7（20 mg/kg，口服，5 次/周，或 3 mg/kg，IP，3/周）显着抑制肿瘤生长。总之，GC7 在抑制癌细胞增殖方面显示出巨大潜力，可能是通过抑制 TrxR 和影响线粒体介导的能量代谢来实现的。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

双属性免疫细胞具有细胞毒性 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的优势特征，有望推动免疫治疗的发展。双属性细胞类型，例如不变的自然杀伤 T 细胞、诱导 T 至 NK 细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞，已在临床前和临床研究中证明了有效性和安全性。然而，它们的有限可用性阻碍了它们的广泛应用。人类多能干细胞 (hPSC) 提供了理想的来源。在这里，我们从 hPSC 中产生双属性诱导 T-NK (iTNK) 细胞，表达细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞的标记物。单细胞 RNA 和 T 细胞受体 (TCR) 测序分析表明，iTNK 细胞表达与 NK 和 T 细胞相关的特征基因，并表现出多样化的 TCR 库。 iTNK 细胞释放细胞毒性介质，对多种肿瘤细胞系发挥细胞毒性，并抑制体内肿瘤生长。通过利用适应性和先天免疫反应，hPSC 衍生的 iTNK 细胞为癌症免疫治疗提供了有前途的策略。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

许多实体瘤表现出显着的遗传、细胞和生物物理异质性，这些异质性在疾病进展期间和治疗后动态演变。细胞组成、表型、空间关系和组织特性的不断变化给准确诊断和治疗患者带来了重大挑战。大部分复杂性在于解开不同肿瘤区室中的分子变化、它们如何在空间和时间上相互影响以及存在可能适合治疗目标的脆弱性。空间分析工具和技术的最新进展使人们能够对复杂肿瘤的基础生物学产生新的见解，从而更好地理解细胞类型、状态和微环境之间的复杂关系。在这里，我们回顾了该领域的一些最新发现，其中存在关键的知识和技术差距，以及用于研究空间肿瘤内异质性的空间测量和体外模型的进展。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

白血病的临床治疗靶点仍有待确定，白血病与端粒长度之间的因果关系尚不清楚。这项工作采用了来自 eQTLGen 联盟的 2,200 个可药物基因的顺式表达数量性状基因座 (eQTL) 和全基因组关联研究 (GWAS) 汇总数据来自英国生物银行、荷兰队列的七种血细胞类型的端粒长度作为暴露。 FinnGen 和 Lee 实验室的淋巴性白血病 (LL) 和髓性白血病 (ML) 的 GWAS 数据分别用作发现和复制队列的结果。稳健的孟德尔随机化 (MR) 结果是根据七个 MR 模型和一系列敏感性分析得出的。进一步实施基于汇总数据的 MR (SMR) 分析和全转录组关联研究 (TWAS)，以验证已识别的可药物基因与白血病之间的关联。采用单细胞类型表达分析来鉴定白血病偶然基因在人骨髓和外周血免疫细胞上的特异性表达。进行多变量MR分析、连锁不平衡评分回归（LDSC）和贝叶斯共定位分析，进一步验证端粒长度与白血病之间的关系。中介分析用于评估已确定的可药物基因通过端粒长度影响白血病的作用。全表型 MR (Phe-MR) 分析，用于评估白血病致病基因和端粒长度对 1,403 种疾病表型的影响。结合两个队列的 MR 估计荟萃分析结果、SMR 和 TWAS 分析，我们确定了 5 种 LL因果基因（TYMP、DSTYK、PPIF、GDF15、FAM20A）和三个 ML 因果基因（LY75、ADA、ABCA2）作为白血病有希望的药物靶点。单变量 MR 分析显示，基因预测的白细胞端粒长度较长会增加 LL 的风险（比值比 [OR] = 2.33，95% 置信区间 [95% CI] 1.70-3.18；P = 1.33E-07），并且不存在异质性和水平多效性。两个队列的荟萃分析证据强化了这一发现（OR = 1.88，95% CI 1.06-3.05；P = 0.01）。多变量 MR 分析显示白细胞端粒长度与 LL 之间的因果关系，不受其他六种血细胞端粒长度的干扰（OR = 2.72，95% CI 1.88-3.93；P = 1.23E-07）。 LDSC 的证据支持白细胞端粒长度与 LL 之间存在正向遗传相关性（rg = 0.309，P = 0.0001）。共定位分析表明，LL 上白细胞端粒长度的因果关系是由 TERT 区域的遗传变异 rs770526 驱动的。通过两步 MR 的中介分析表明，TYMP 对 LL 的因果效应部分是由白细胞端粒长度介导的，介导比例为 12%。我们的研究确定了几个与白血病风险相关的可药物基因，并为病因学提供了新的见解以及白血病的药物开发。我们还发现，基因预测的白细胞端粒长度较长会增加 LL 风险及其潜在作用机制。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。