癌细胞迁移驱动的转移是癌症相关死亡的主要原因。它涉及细胞骨架组织的显着变化，其中包括肌动蛋白微丝和波形蛋白中间丝。了解这些细丝如何将细胞从正常细胞转变为侵袭性细胞，可以提供可用于改善癌症诊断和治疗的见解。我们开发了一种计算、透明、大规模和基于成像的管道，可以根据细胞中肌动蛋白和波形蛋白丝的空间组织区分正常人类细胞及其同基因匹配、致癌转化、侵袭和转移的对应细胞细胞质。由于这些亚细胞结构的复杂性，手动注释对于自动化来说并非易事。我们使用了既定的深度学习方法和新的多注意力通道架构。为了确保网络的高水平可解释性（这对于应用领域至关重要），我们开发了一种可解释的全局可解释方法，将总细胞图像的加权几何平均值与其本地 GradCam 分数相关联。这些方法提供了对细胞骨架的不同成分如何促进转移的详细、客观和可测量的理解，这些见解可用于未来开发新型诊断工具，例如用于数字病理学的纳米级、基于波形蛋白丝的生物标志物，以及可以显着提高患者生存率的新疗法。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

自体 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (CAR-T) 显着改变化学难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的自然病程。然而，25% 至 50% 的复发/难治性 DLBCL 患者仍未获得缓解。因此，研究影响CAR-T治疗DLBCL有效性的新分子预后指标并开发新的联合疗法至关重要。 回顾性收集了上海地区接受CD19 CAR-T（Axi-cel或Relma-cel）的73例DLBCL患者的数据同济大学同济医院、浙江大学医学院附属第二医院、宁波大学附属人民医院。在CD19 CAR-T细胞输注之前，患者接受了氟达拉滨和环磷酰胺化疗方案。我们的研究显示，复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者同时具有双表达（MYC > 40%和BCL2 > 50%）和 TP53 改变在 CAR-T 治疗后往往临床预后较差，即使 CAR-T 治疗与其他疗法联合使用也是如此。然而，CAR-T 疗法被发现对仅具有 TP53 改变或 DE 状态的患者有效，这表明他们的预后与没有 TP53 改变或 DE 状态的患者的预后一致。我们的研究表明，患有两种疾病的 r/r DLBCL 患者使用 CAR-T 疗法治疗的 DE 状态和 TP53 改变更有可能具有较差的临床预后。然而，CAR-T 疗法有可能改善仅有 TP53 改变或 DE 状态的患者的预后，使其与没有这些异常的患者的预后相似。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

神经母细胞瘤（NB）是一种复杂的疾病，目前对 NB 生物学的了解有限。基因组印记的失调是恶性肿瘤中的常见事件。由于印记基因在胎儿早期生长和发育中起着至关重要的作用，因此可以推测它们在 NB 发病机制中的作用。我们检查了 369 个 NB 肿瘤的 49 个印记差异甲基化区域 (DMR) 的 DNA 甲基化模式的变化，并评估了其与总体生存概率的关联并选择肿瘤的临床和基因组特征。此外，还对DNA甲基化和等位基因特异性拷贝数改变（CNA）进行了综合分析，以了解两个分子事件之间的相关性。在NB中鉴定出了几个具有异常甲基化模式的印记区域。超过 30% 的 NB 样品中甲基化缺失的区域是注释为 NDN、SNRPN、IGF2、MAGEL2 和 HTR5A 基因的 DMR，甲基化增加的区域是 NNAT、RB1 和 GPR1。 49 个印记 DMR 中的 6 个甲基化改变与总体生存率降低具有统计显着相关性：MIR886、RB1、NNAT/BLCAP、MAGEL2、MKRN3 和 INPP5F。 RB1、NNAT/BLCAP 和 MKRN3 能够进一步将低风险 NB 肿瘤（即缺乏 MYCN 扩增和 11q 缺失的肿瘤）分层为风险组。 NNAT/BLCAP、MAGEL2 和 MIR886 的甲基化改变预测风险，与 MYCN 扩增或 11q 缺失以及诊断时年龄无关。对等位基因特异性 CNA 的研究表明，在 NB 肿瘤中表现出大多数改变的印记区域包含真正的表观遗传变化，而不是潜在 CNA 的结果。印记区域中的异常甲基化在 NB 肿瘤中经常发生，其中一些区域具有独立的甲基化预后价值。因此，这些可以作为潜在重要的临床表观遗传标记来识别预后不良的个体。将这些区域的甲基化状态与已建立的风险预测因素结合起来可以进一步完善 NB 患者的预后。© 2024。作者。

慢性肝病和癌症是全球健康挑战。生物钟作为肝脏生理和疾病调节剂的作用在啮齿类动物中已得到很好的证实，然而，人类疾病中节律表达基因的身份和表观遗传调节的研究还较少。在这里，我们使用雄性人肝嵌合小鼠揭示了人肝细胞的节律转录组和表观基因组。我们在雄性嵌合小鼠的人肝细胞中鉴定了大量有节律表达的蛋白质编码基因，其中包括关键转录因子、染色质修饰剂和关键酶。我们发现，丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是肝病和癌症的主要原因，它通过改变 1000 多个基因的表达节律来扰乱转录组，并影响表观基因组，从而激活介导代谢的关键途径。改变、纤维化和癌症。在晚期肝病患者中，HCV 扰乱的节律通路仍然失调。总的来说，这些数据支持病毒引起的肝节律转录组扰动和癌症发展中的通路的作用，并可能为癌症预防和生物标志物预测 HCC 风险提供机会。© 2024。作者。

衰老是人类疾病的主要驱动因素，并对死亡率产生深远影响。生物钟被用来测量衰老过程，希望找出可能的干预措施。生物钟可分为表型或表观遗传，其中表型时钟使用易于测量的临床生物标志物，表观遗传时钟使用细胞甲基化数据。近年来，甲基化时钟在预测实际年龄方面取得了惊人的表现，并与各种与年龄相关的疾病有关。此外，表型时钟已被证明能够比实际年龄更好地预测死亡率，从而提供对衰老过程的细胞内洞察。本综述旨在系统地调查迄今为止所有提出的表观遗传和表型时钟，不包括有丝分裂时钟（即癌症风险时钟）和使用非人类样本建模的时钟。我们报告了 33 个时钟的预测性能，并概述了所使用的统计或机器学习技术。我们还报告了所包含的表型时钟中使用的最有影响力的临床测量。我们的研究结果提供了过去十年生物钟研究的系统报告，并指出了未来研究的可能途径。

N6-甲基腺苷（m6A）是最常见的 mRNA 修饰形式之一，由 m6A 相关基因动态调节；然而，其对胶质母细胞瘤（GBM）的作用仍不清楚。我们试图研究m6A相关基因（m6A-RGs）与GBM之间的关联。转录组数据和相关临床数据从The Cancer Genome Atlas和Gene Expression Omnibus下载数据库。从不同表达的基因中鉴定出m6A-RG，并应用COX和lasso回归模型来定位与预后相关的基因。我们在19个m6A-RG中鉴定出15个在GBM和非肿瘤组织之间差异表达。我们通过应用共识聚类确定了 GBM 的两个子组（聚类 1 和 2）。与聚类 1 亚组相比，聚类 1 亚组与较差的预后相关，并且 19 个 m6A-RG 中的大多数在聚类 1 中表达较高。通过单变量 Cox 和 lasso 回归模型，我们识别了 3 个 m6A-RG，即 HNRNPC、 ALKBH5和FTO，用于构建Cox回归风险模型来预测GBM患者的预后。我们确定了一个有价值的m6A模型来预测GBM患者的预后，它可以提供有用的表观遗传生物标志物。Copyright © 2024 版权所有：© 2024 印度神经病学，印度神经病学学会。

原神经胶质瘤是一种脑肿瘤，其特征是少突胶质细胞祖细胞（OPC）转录物的富集和遗传改变。在本研究中，我们试图鉴定具有 Trp53 缺失和 PDGF-BB 过表达 (BB-p53n) 的 OPC 与仅携带 p53 缺失 (p53n) 的 OPC 之间的转录和表观遗传差异。在培养中，BB-p53n OPC 显示出比 p53n OPC 更类似于神经胶质瘤细胞的生长特征。当注射到小鼠大脑中时，BB-p53n OPC 会形成肿瘤，而 p53n OPC 则不会。对这些 OPC 群体进行无偏的组蛋白蛋白质组学和转录组学分析，发现组蛋白 H3K27me3 标记水平较高，而组蛋白 H4K20me3 水平较低。与 p53n OPC 相比，BB-p53n OPC 的转录组的特点是与增殖和细胞粘附相关的转录物水平更高。对 BB-p53n OPC 中负责组蛋白 H3K27 三甲基化 (EZH2i) 的酶进行药理学抑制，可减少细胞周期转录并增加分化标记物的表达，但不足以恢复其生长特性。这表明 p53n OPC 中的 PDGF-BB 过表达有利于转化的早期阶段，通过 H3K27me3 依赖性途径促进增殖和停止分化，并以 H3K27me3 独立方式有利于生长特征。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

乳腺癌仍然是一个重大的全球健康挑战，推动了对有效治疗策略的需求。顺铂是一种强效化疗药物，广泛用于乳腺癌治疗。然而，其有效性常常受到全身毒性和耐药性发展的限制。这篇综述研究了影响顺铂反应和耐药性的分子因素，为科学界提供了重要的见解。它强调了了解顺铂耐药性的遗传和表观遗传因素的重要性，这可能会导致更加个性化的治疗方法。此外，该综述还探索了对抗顺铂耐药性的创新策略，包括联合疗法、基于纳米颗粒的药物输送系统和靶向疗法。这些方法正在深入研究中，有望提高乳腺癌的治疗效果。这一全面的讨论是推进乳腺癌治疗和解决顺铂耐药性挑战的宝贵资源。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

癌性和非癌性组织中的突变谱和突变特征可以通过各种已建立的大规模并行测序（或下一代测序）技术来识别，包括全外显子组或全基因组测序，以及最近的纠错/双工测序。一个尚未充分探索的领域是对作为诱变暴露标记的突变特征进行基因组规模分析，及其对应用于福尔马林固定或酒精固定石蜡包埋的存档生物样本的癌症驱动事件的影响。这篇综述展示了下一代测序方法在固定存档组织中的成功应用，包括对特定组织固定相关 DNA 损伤的描述，这些损伤表现为人为特征，与生物诱变过程产生的真实特征不同。总的来说，我们讨论并展示了应用于固定存档生物样本的下一代测序技术如何增强我们对癌症原因的理解，包括外源性癌症风险因子的诱变效应，以及旨在减少可避免的致癌暴露的预防工作的影响。版权所有 © 2024 年。由 Elsevier B.V 出版。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最致命的癌症之一，其致命性和治疗选择有限，包括使用检查点阻断 (ICB) 免疫疗法。表观遗传失调是肿瘤发生的一个决定性特征，与免疫监视有关，但在 PDAC 中仍然难以捉摸。为了确定调节免疫监视的因素，我们在移植到免疫功能正常的小鼠 PDAC 肿瘤模型中采用了体内表观遗传 CRISPR-Cas9 筛选。在这里，我们确定 MED12 是热门产品，成为 PDAC 中免疫肿瘤微环境 (TME) 的有效负调节剂。 Med12 的缺失显着促进了肿瘤中免疫细胞的浸润和细胞毒性，包括 CD8 T 细胞、自然杀伤 (NK) 和 NK1.1 T 细胞，从而提高了 PDAC 小鼠模型中 ICB 治疗的敏感性。从机制上讲，MED12 稳定异染色质蛋白 HP1A，以抑制 H3K9me3 标记的内源性逆转录因子。 MED12 缺失引起的逆转录转座子的去抑制触发了胞质核酸感应和随后 I 型干扰素途径的激活，最终导致 TME 严重发炎。此外，我们发现 MED12 表达与免疫应答途径、逆转录转座子水平以及接受 ICB 治疗的 PDAC 患者的预后之间呈负相关。 总之，我们的研究结果强调了 MED12 通过表观遗传沉默在重塑免疫 TME 中的关键作用。逆转录转座子，为增强肿瘤免疫原性和克服 PDAC 免疫治疗耐药性提供潜在的治疗靶点。© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。