液-液相分离失调 (LLPS) 如何导致女性三阴性乳腺癌 (TNBC) 的肿瘤发生仍不清楚。在这里，我们证明磷酸化组蛋白脱乙酰酶 6（磷酸化 HDAC6）在 TNBC 细胞的细胞核中形成 LLPS 凝聚物，这对于建立异常染色质结构至关重要。 HDAC6 的无序 N 末端结构域和磷酸化残基有助于有效的 LLPS，而核输出区域则发挥负显性效应。通过基于相分离的筛选，我们确定 Nexturastat A 是磷酸-HDAC6 缩合物的特异性破坏剂，可有效抑制肿瘤生长。从机制上讲，importin-β 与磷酸化 HDAC6 相互作用，促进其易位至细胞核，其中 14-3-3θ 介导凝聚物的形成。磷酸化 HDAC6 LLPS 的破坏会重新建立染色质区室和拓扑关联的域边界，从而导致染色质环受到干扰。磷酸化 HDAC6 诱导的异常染色质结构影响 TNBC 中染色质可及性、组蛋白乙酰化、RNA 聚合酶 II 延伸和转录谱。本研究证明磷酸化 HDAC6 LLPS 是 TNBC 染色质结构失调的一种新兴机制。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

在年轻癌症幸存者（<60 岁）的整个癌症护理过程中，生活方式（饮食和运动）干预措施在改善身体功能和其他与癌症相关的健康结果方面表现出了效用。然而，生活方式干预对老年（≥60 岁）癌症幸存者身体功能的影响尚不完全清楚。本次范围审查旨在绘制和描述有关饮食和运动干预对老年癌症幸存者身体功能影响的现有文献。根据 JBI 证据合成手册并报告给 PRISMA 指南，截至 2024 年 3 月，在多个数据库中进行了文献检索。共确定了 19,901 篇文章进行筛选，其中 2006 年至 2024 年期间发表的 49 篇文章被选择进行全文审查。其中，36 项研究包括运动干预，两项研究侧重于饮食干预，而 11 项研究包括饮食和运动干预。这 49 项研究涵盖了癌症治疗过程中的各种癌症类型、癌症阶段和时间点。大多数研究将身体功能描述为主要结果，并证明身体功能的维持或改善。我们发现了当前证据中的一些差距，包括缺乏仅针对老年癌症幸存者的（足够有力的）试验，以及针对容易遭受营养不足和身体功能下降的人群的单独饮食干预或饮食干预与运动干预相结合的试验。考虑到老年癌症幸存者数量不断增长，这是进一步研究的一个重要领域。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

急性胰腺炎（AP）后发生外分泌胰腺功能不全（EPI）的发生率各不相同，且恢复时间不明确。本研究的目的是在前瞻性队列中确定 AP 后 12 个月时 EPI 的患病率和预测因素。在这项前瞻性、多中心、纵向队列研究中，成年参与者（≥18 岁）因 AP 发作入院（根据修订后的亚特兰大分类定义）被纳入美国多中心纵向队列（地点：俄亥俄州立大学、匹兹堡大学和约翰霍普金斯大学）。如果患者患有胰腺癌、慢性胰腺炎或吸收不良疾病（包括先前诊断的 EPI），则被排除在外。参与者数据是通过访谈和审查电子病历获得的。 EPI 通过基线、3 个月和 12 个月（主要终点）收集的粪便弹性蛋白酶 (FE-1) 水平进行评估。 EPI 的定义为 FE-1 <200 μg/g；严重 FE-1 水平≤100 μg/g；温和的 FE-1 101-200 µg/g。使用多变量逻辑回归来确定 12 个月时 EPI 的预测因子。这项研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03063398。在 12 个月时提供粪便样本的 85 名参与者中，有 29 名 (34.1%) 的参与者 [44 名 (51.8%) 男性，平均年龄 54.7 ± 14.1 岁] 观察到了 EPI。总体而言，该研究的参与者是在2017年6月22日至2021年10月18日期间招募的。总共筛选了5794人，其中311人符合该研究的条件。 112 名参与者在基线时提供了粪便样本，79 份在 3 个月时提供了完整的粪便样本，85 份在 12 个月时提供了完整的样本。 64 名参与者在所有 3 个时间点都包含了样本。在单变量分析中，与 12 个月时 EPI 显着相关的因素包括复发性（相对指数）AP、既往糖尿病、酒精和特发性病因，以及 AP 严重程度的增加。在多变量分析中，特发性 AP 病因导致 12 个月时发生 EPI 的几率增加 4 倍（比值比 4.095，95% 置信区间 [CI] 1.418, 11.826），中重度或重度 AP 的几率增加 3 倍（比值比） 3.166，95% CI 1.156，8.670）和基线糖尿病（比值比 3.217，95% CI 1.113，9.298）。即使是轻度 AP 发作的个体 (n = 39) 在 12 个月时也会出现严重的 EPI（患病率 12.8%）。在 AP 后 12 个月时，超过三分之一的前瞻性评估患者中存在由 FE-1 诊断的 EPI。由于 EPI 发生在轻度 AP 患者中，因此需要进行调查以了解损伤机制并确定量身定制的筛查方法。这项研究得到了艾伯维公司 (AbbVie, Inc.) 研究者发起的研究资助金的支持。© 2024 作者。

结直肠癌很常见，预后正在改善。因此，治疗幸存者的状况，包括经济后果，非常重要。本研究的目的是量化工作年龄的结肠癌和直肠癌患者相对于匹配对照者的收入损失和工作损失。该研究利用了 CRCBaSe 数据库的数据，该数据库由全国瑞典结肠直肠癌登记处生成，包括数据来自几个瑞典全国登记册。直肠癌患者的研究时间为1995-2020年，结肠癌患者的研究时间为2007-2020年。对 I-III 期结直肠癌治疗幸存者的收入、可支配收入和工作损失进行了一项基于人群的回顾性全国队列研究。使用中位数回归分析收入和可支配收入，使用逻辑回归分析失业概率。对 2017 年之前诊断的 8863 名结直肠癌幸存者和 52,514 名在出生年份、法定性别和居住县进行匹配的对照者进行了分析。诊断前一年和诊断后一年之间，收入明显减少，结肠癌患者从 31,319 欧元降至 23,924 欧元，直肠癌患者从 32,636 欧元降至 22,647 欧元，并且收入在这 5 年期间从未完全恢复。年随访。可支配收入几乎没有变化。结肠癌和直肠癌患者在确诊当年失业的概率从前一年的29.8%上升到25.3%，分别上升到83.3%和84.4%，并且从未完全康复。结肠癌和直肠癌幸存者之间失业的可能性相似，但接受新辅助治疗的直肠癌患者失业的可能性更高。这项研究表明，尽管广泛的福利制度提供了可维持的可支配收入，但仍存在以下形式的经济负担：结直肠癌幸存者失业风险增加和收入减少。该研究得到了瑞典癌症协会、瑞典癌症和过敏基金会以及斯德哥尔摩癌症协会的支持，并得到了区域协议提供的赠款支持斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡学院之间的医学培训和临床研究 (ALF)。© 2024 作者。

接受生育力保存的青少年的卵丘细胞 (CC) 和卵泡液 (FF) 的分子特征与卵母细胞捐赠者的分子特征是否不同？与卵母细胞捐赠者相比，接受生育力保存的青少年的卵母细胞周围的微环境（包括 CC 和 FF）发生了改变。卵母细胞捐赠者。青少年在初潮后会经历一段生育力低下的时期。最近的证据表明，这可能至少部分归因于卵母细胞非整倍性的增加。哺乳动物的生殖青春期与卵母细胞质量不佳有关。这是一项前瞻性队列研究。 2020年11月1日至2023年5月1日期间，在单一中心接受卵巢刺激和卵母细胞取出的青少年（10-19岁，n = 23）和卵母细胞捐赠者（22-30岁，n = 31）被纳入本研究。收集所有参与者的患者人口统计数据、卵巢刺激和卵母细胞取出结果。使用批量 RNA 测序对青少年（10-19 岁，n=19）和卵母细胞捐赠者（22-30 岁，n=19）之间与成熟卵母细胞相关的 CC 转录组进行比较。使用细胞因子阵列比较 FF 细胞因子谱（10-19 岁，n = 18 与 25-30 岁，n = 16）。RNA-seq 分析显示，相对于卵母细胞捐赠者，青少年 CC 中有 581 个差异表达基因，其中 361 个存在差异。基因下调，220 个基因上调。富含参与细胞周期和细胞分裂的通路的基因（例如GO：1903047，P = 3.5 × 10-43；GO：0051983，P = 4.1 × 10-30；GO：0000281，P = 7.7 × 10， -15； ：0044839，P = 5.3 × 10-13）显着下调，而基因在参与细胞和囊泡组织的多个途径中富集（例如GO：0010256，P = 1.2 × 10-8；GO：0051129，P = 6.8 × 10与卵母细胞捐赠者相比，青少年CC中的GO：0016050，P = 7.4 × 10-7；GO：0051640，P = 8.1 × 10-7）上调。与卵母细胞捐赠者相比，青少年 FF 中九种细胞因子的水平显着升高：IL-1 α（2 倍）、IL-1 β（1.7 倍）、I-309（2 倍）、IL-15（ 1.6 倍）、TARC（1.9 倍）、TPO（2.1 倍）、IGFBP-4（2 倍）、IL-12-p40（1.7 倍）和 ENA-78（1.4 倍）。有趣的是，其中七种细胞因子具有已知的促炎作用。重要的是，无论患有还是未患有癌症的青少年，CC 转录组和 FF 细胞因子谱都没有不同。原始高通量测序数据已存入基因表达综合 (GEO) 数据库，登录号为 GSE265995。本研究旨在深入了解通过研究直接卵母细胞微环境来关联配子质量。由于样本稀缺，对卵母细胞的直接研究更具挑战性，因为它们被冷冻保存以供将来使用，但可以更准确地评估卵母细胞的生殖潜力。我们的研究结果对青少年生育力保存周期具有影响。了解该年龄段冷冻卵子的预期质量将有助于更好地向这些患者提供有关其生殖潜力的咨询，并可能有助于确定建议储存的卵子数量，以实现未来合理的活产机会该项目得到了 Prentice 之友组织 SP0061324（M.M.L. 和 E.B.）、Gesualdo 家庭基金会（研究学者：M.M.L.）和 NIH/NICHD K12 HD050121（E.B.）的支持。作者声明不存在利益冲突。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学学会出版。

以前的研究主要集中在总胆红素水平上，没有明确区分直接胆红素和间接胆红素。在本研究中，检查了这些形式之间的差异，并调查了它们与缺血性中风的潜在因果关系。采用双样本多变量孟德尔随机化（MVMR）分析，从韩国癌症预防研究 II 中提取胆红素的汇总数据（ KCPS-II；n=159,844）和韩国基因组和流行病学研究（KoGES；n=72,299）。缺血性中风的数据来自日本生物银行（BBJ；n=201,800）。进行了共定位分析，重点关注 UGT1A1、SLCO1B1 和 SLCO1B3 基因，这些基因是与血清胆红素水平相关的主要基因座。粗略的 2 样本孟德尔随机化分析显示总胆红素水平与缺血性中风之间存在显着负相关。然而，在 MVMR 分析中，只有间接胆红素与缺血性中风呈显着负相关（比值比，0.76；95% 置信区间，0.59 至 0.98）。共定位分析未发现与间接胆红素相关的 3 个基因位点与缺血性中风风险之间存在共同的因果变异。我们的研究建立了亚洲人群中较高的遗传决定的血清间接胆红素水平与降低的缺血性中风风险之间的因果关系。未来的研究应包括对间接胆红素和缺血性中风之间共有的遗传变异进行更深入的分析。

B 细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (WM) 患者的临床特征包括血细胞减少、IgM 介导的高粘血症、疲劳、出血和瘀伤。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTK) 等治疗药物会加剧出血风险。尚未在 WM 患者中研究因血小板功能障碍、凝血功能改变或血管损伤引起的异常止血。评估 WM 患者样本的止血功能障碍。全血 (WB) 样本采集自 14 名未接受治疗的 WM 患者、5 名接受 BTK 的患者和 15 名健康捐献者 (HD)。通过流式细胞术测量血小板受体水平和网状结构，通过FRET测定测量血浆凝血酶生成±血小板，通过旋转血栓弹力测定法（ROTEM）测量WB凝血潜力，通过ELISA测量血浆可溶性糖蛋白VI（sGPVI）和血清血小板生成素（TPO）。在 WM 衍生 IgM 存在的情况下，评估了供体血小板的扩散、聚集和加速凝血酶生成的能力。 WM 血小板受体水平、对生理激动剂的反应和血浆 sGPVI 均在正常范围内。 WM 血小板网状结构减少 (p=0.0012)，而血清 TPO 水平升高 (p=0.0040)。 WM 血浆显示凝血酶生成较慢 (p=0.0080)，WM 血小板对内源性凝血酶潜力的贡献较小 (ETP，p=0.0312)。用 IgM (50-60 mg/mL) 孵育的 HD 血浆或血小板显示扩散 (p=0.0002)、聚集 (p<0.0001) 和 ETP (p=0.0081) 减少。在 WM 样本中检测到凝血酶电位和 WB 凝血的改变。 WM IgM 显着损害体外止血作用。管理良好的 WM 患者的血小板和凝血特性受到干扰。版权所有 © 2024 美国血液学会。

复发/难治性 (R/R) 惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL) 通常被认为采用当前的治疗方案无法治愈。先前的 1b/2 期结果显示，将 Magrolimab 的抗分化簇 (CD) 47 活性与利妥昔单抗 (M R) 的抗 CD20 活性相结合，具有针对 R/R iNHL 的抗肿瘤活性。在这里，我们报告了这项 1b/2 期研究 (NCT02953509) 的 3 年随访数据，评估了 M R 在 R/R iNHL 中的长期安全性和有效性。 Magrolimab 启动后，4 组 1b 期 MR 患者接受 10-45 mg/kg Magrolimab 维持剂量和 375 mg/m2 利妥昔单抗。第 2 阶段探索了 30 和 45 mg/kg 的 Magrolimab。主要终点是治疗中出现的不良事件（TEAE）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。探索性分析包括循环肿瘤 DNA、magrolimab 肿瘤渗透生物标志物和药物靶点表达的评估。在 1b/2 期治疗的 46 名患者中，42 名患有滤泡性淋巴瘤，4 名患有边缘区淋巴瘤。所有患者均经历过≥1 次任何级别的 TEAE，其中 44 名患者报告≥1 次与治疗相关的 TEAE。在长期随访期间没有报告其他毒性，也没有与治疗相关的死亡。中位随访时间为 36.7（范围：1.2-62.3）个月。 ORR 为 52.2%，其中 30.4% 达到完全缓解。中位 DOR 为 15.9（95% CI，5.6-不可估计）个月。中位反应时间为 1.8（范围，1.6-5.5）个月；中位 PFS 和 OS 分别为 7.4 (95% CI, 4.8-13.0) 个月，但尚未达到。这些结果证明了 M R 对 iNHL 患者的长期安全性和有效性，并支持进一步探索基于 CD47 的治疗组合。版权所有 © 2024 美国血液学会。

靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法 (CART-19) 代表了治疗复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞淋巴瘤患者的重大进展。然而，很大一部分患者要么复发，要么没有反应。此外，许多患者有症状，需要在CAR-T细胞制造期间进行桥接放射治疗（RT）。为了研究 1-2 次低剂量 RT 对 CART-19 治疗反应的影响，我们开发了一种使用 A20 淋巴瘤细胞进行 CART-19 治疗的小鼠模型。我们发现低剂量分割放疗对于在照射部位以外产生远隔全身抗肿瘤反应具有积极作用。 RT 与 CART-19 疗法的结合对受辐射肿块中的肿瘤生长产生了附加效应。值得注意的是，在未照射的肿瘤中观察到抗肿瘤效果显着增加。从机制上讲，我们的结果验证了 cGAS/STING 通路的激活、肿瘤相关抗原 (TAA) 交叉引发以及表位扩散的引发。总的来说，我们的研究结果表明，RT 可能作为 CAR-T 细胞治疗的最佳启动和桥接方式，克服 CD19 阳性血液恶性肿瘤患者的治疗耐药性并改善临床结果。版权所有 © 2024 美国血液学会。

评估接受自体造血细胞移植 (auto-HCT) 的初次治疗失败 (PTF) 经典霍奇金淋巴瘤 (cHL、PTF-cHL) 风险评分的数据有限。 ECLIPSE 是一项多中心回顾性队列研究，纳入 2005 年 1 月 1 日或之后在 15 个美国医疗中心诊断出的 PTF-cHL 患者（15 岁或以上）。 PTF 被定义为以下失败模式之一： [1] 在一线化疗期间或完成后 6 周内通过影像学检查发现疾病进展（原发性进展 [PP]）； [2] 完成一线治疗后影像学显示部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）（PR/SD）； [3] 在事先记录完全缓解（CR、早期复发 [ER]）后，一线治疗完成后 12 个月内通过影像学检查（并通过活检证实）疾病进展。共有 478 名患者参与分析。其中，217 例（45%）为 PP，86 例（18%）为 PR/SD，175 例（37%）为 ER。自体 HCT 后 6 个月和 1 年累计非复发死亡率分别为 0.9% 和 1.1%。自动 HCT 后的中位 PFS 和 OS 分别为 4.33 年和 10.09 年。虽然自动 HCT 时未达到 CR 的患者与较差的 PFS 和 OS 相关，但高龄和 2011 年之前诊断的患者与较差的 OS 相关。这项研究展示了自动 HCT 的安全性和长期疗效，即使对于传统上被认为是化疗难治的高危疾病患者也是如此，并将作为正在进行的移植与不移植试验的基准。版权所有 © 2024 美国学会血液学。