肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

JoanaBNunes,MariekeE...

Integration of mass cytometry and mass spectrometry imaging for spatially resolved single-cell metabolic profiling.

空间组学技术的整合可以为组织生物学提供重要的见解。在这里，我们将基于质谱成像的代谢组学和基于成像质谱流式分析的免疫表型结合在单个组织切片上，以揭示组织内单细胞分辨率的代谢异质性及其与特定细胞群（如癌细胞或免疫细胞）的关联。这种方法有可能大大增加我们对代谢过程及其细胞成分之间组织水平相互作用的理解。© 2024。作者。

NATURE MEDICINE

MiriamDíez-Díez,Beat...

Unidirectional association of clonal hematopoiesis with atherosclerosis development.

NATURE MEDICINE

克隆造血是一种造血干细胞获得性体细胞突变导致突变造血克隆生长的疾病，与血液癌症的较高风险和越来越多的非血液疾病有关，尤其是动脉粥样硬化和相关的心血管疾病。然而，加速动脉粥样硬化是克隆造血的原因还是结果仍然存在争议。一些研究支持某些克隆造血相关突变通过加剧炎症反应直接导致动脉粥样硬化，而另一些研究则认为克隆造血是动脉粥样硬化的一种症状而不是原因，因为动脉粥样硬化或相关特征可能会加速突变造血克隆的扩张。在这里，我们结合血液中的高灵敏度 DNA 测序和无创血管成像，在健康中年个体的纵向队列中研究克隆造血与动脉粥样硬化之间的相互作用。我们发现，克隆性造血相关突变的存在会增加在 6 年内发生股动脉粥样硬化的风险，而动脉粥样硬化的存在和程度都不会影响在此期间突变细胞的扩增。这些发现表明克隆造血单向促进动脉粥样硬化，这应该有助于将对这种情况的日益深入的了解转化为预防表现出克隆造血的个体发生动脉粥样硬化性心血管疾病的策略。© 2024。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

CaterinaScirgolea,Ro...

NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy.

NATURE IMMUNOLOGY

CD8 T细胞控制肿瘤，但不可避免地在肿瘤微环境中变得功能失调。在这里，我们证明氯化钠 (NaCl) 可以抵消 T 细胞功能障碍，从而促进癌症消退。 CD8 T细胞培养过程中补充氯化钠可诱导效应细胞分化、IFN-γ产生和细胞毒性，同时维持负责干细胞可塑性的基因网络。因此，肿瘤特异性T细胞的过继转移在人源化小鼠模型中产生了优异的抗肿瘤免疫力。在小鼠中，高盐饮食通过抑制终末分化和增强 CD8 T 细胞的效应效力，以 CD8 T 细胞依赖性方式减少实验肿瘤的生长。从机制上讲，氯化钠会增加谷氨酰胺的消耗，这对于转录、表观遗传和功能重编程至关重要。在人类中，CD8 T细胞在肿瘤中进行抗原识别并预测对检查点阻断免疫疗法的有利反应，类似于氯化钠诱导的反应。因此，氯化钠代谢是 CD8 T 细胞效应功能的调节剂，对癌症免疫治疗具有潜在影响。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

DominikSoll,Chang-Fe...

Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity.

NATURE IMMUNOLOGY

抗肿瘤免疫的功效与细胞毒性T细胞的代谢状态有关，细胞毒性T细胞对肿瘤微环境敏感。离子信号是否影响适应性抗肿瘤免疫反应尚不清楚。在本研究中，我们发现乳腺癌患者的实体瘤中钠含量较高。氯化钠 (NaCl) 增强人类 CD8 T 细胞的激活状态和效应器功能，这与增强代谢适应性有关。这些 NaCl 诱导的作用转化为体外和体内肿瘤细胞杀伤力的增加。从机制上讲，氯化钠诱导的 CD8 T 细胞变化与钠诱导的 Na /K -ATP 酶活性上调有关，随后发生膜超极化，从而放大了 T 细胞受体 (TCR) 诱导的钙流入和下游 TCR 信号传导的电动势。因此，我们认为 NaCl 是急性抗肿瘤免疫的正调节剂，可对其进行调节以用于治疗性 T 细胞（例如 CAR T 细胞）的离体调节。© 2024。作者。

Nature Chemical Biology

ZeyuQiao,LongCNguyen...

Direct inhibition of tumor hypoxia response with synthetic transcriptional repressors.

Nature Chemical Biology

许多致癌转录因子 (TF) 被认为是不可成药的，因为它们依赖于大的蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA 界面。缺氧诱导因子 (HIF) 和 X-box 结合蛋白 1 (XBP1) 等转录因子由实体瘤中的缺氧和其他应激源诱导，并与未折叠蛋白反应元件 (UPRE) 和缺氧诱导反应元件 (HRE) 结合控制致癌基因程序的基序。在这里，我们报告了一种创建合成转录阻遏物（STR）的策略，该阻遏物模拟 XBP1 的基本亮氨酸拉链结构域并识别 UPRE 和 HRE 基序。先导分子 STR22 以高保真度结合 UPRE 和 HRE DNA 序列，并与细胞中的两种 TF 竞争。在缺氧条件下，STR22 全面抑制 HIF1α 与含有 HRE 的启动子和增强子的结合，抑制缺氧诱导的基因表达并阻断三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞的促肿瘤表型。在体内，肿瘤内和全身 STR22 治疗抑制缺氧依赖性基因表达、原发性肿瘤生长和 TNBC 肿瘤的转移。这些数据验证了一种通过协调抑制 TF-DNA 结合来靶向肿瘤缺氧反应的新策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

Nature Chemical Biology

CongcongCao,AolinLi,...

Engineering artificial non-coding RNAs for targeted protein degradation.

Nature Chemical Biology

靶向蛋白质降解已成为一种值得注意的药物开发策略，但其应用因依赖于遗传操作能力有限的基于蛋白质的嵌合体而受到限制。长非编码 RNA (lncRNA) 的使用已成为一种可行的替代方案，它可以与细胞蛋白质相互作用来调节途径并增强降解能力。在这里，我们介绍了一种利用人工 lncRNA (alncRNA) 进行精确靶向蛋白质降解的策略。通过整合来自 lncRNA HOTAIR 的 RNA 适体和序列，我们的 ancRNA 特异性靶向并促进致癌转录因子和肿瘤相关蛋白（如 c-MYC、NF-κB、ETS-1、KRAS 和 EGFR）的泛素化和降解。这些alncRNA在体外和体内均显示出减少细胞恶性表型的潜力，在效率、适应性和多功能性方面具有优势。这项研究增强了对 lncRNA 驱动的蛋白质降解的认识，并提出了一种有效的靶向治疗方法。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

MinWei,WenxinChen,Yu...

Hypoxia-Inducible Factor-1α-Activated Protein Switch Based on Allosteric Self-Splicing Reduces Nonspecific Cytotoxicity of Pharmaceutical Drugs.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

目前用于靶向肿瘤治疗的基于蛋白质的治疗剂表现出有限的渗透性、非特异性毒性和短的循环半衰期。尽管靶向细胞表面受体可以提高癌症选择性，但这些受体在正常细胞中也有轻微表达；因此，基于重组蛋白的治疗剂的非特异性毒性尚未消除。在这项研究中，设计了一种变构调节蛋白开关，通过变构自剪接元件和癌症标志物之间的相互作用，实现肿瘤细胞中工程化免疫毒素的细胞质重组。它可以针对缺氧癌细胞中积累的HIF-1α进行变构激活，剪接产物存在于缺氧癌细胞中而常氧细胞中不存在，选择性地杀死肿瘤细胞并减少对正常细胞的非特异性毒性。工程化的前蛋白为肿瘤靶向治疗提供了一个平台，同时提供了一种将治疗功能的激活与特定癌症标志物相结合的新颖的通用策略。变构自剪接元件是一种强大的工具，可以显着降低治疗蛋白的非特异性细胞毒性。

Molecular Oncology

JorgeSReis-Filho,Mau...

Shifting the paradigm in personalized cancer care through next-generation therapeutics and computational pathology.

Molecular Oncology

抗体药物偶联物、放射性偶联物、T细胞接合剂和嵌合抗原受体细胞疗法等新型治疗剂的结合代表了肿瘤学的范式转变。细胞表面靶标定量、受体内化的定量评估以及肿瘤微环境 (TME) 的变化是开发用于患者选择和治疗反应的生物标志物的重要变量。评估这些参数需要超越基于免疫组织化学、原位杂交和/或测序测定的传统生物标志物方法的能力。计算病理学正在成为这一新治疗领域的变革性解决方案，不仅可以详细评估靶标的存在、表达水平和肿瘤内分布，还可以详细评估肿瘤细胞及其周围 TME 的其他表型特征。在这里，我们描述了计算病理学在增强这些先进疗法的功效和特异性方面的关键作用，强调了新颖的人工智能模型的整合，这些模型有望彻底改变生物标志物的发现和药物开发。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

JunyingWang,YuWang,Y...

Transcutaneous Auricular Vagus Stimulation Attenuates LPS-Induced Depression-Like Behavior by Regulating Central α7nAChR/JAK2 Signaling.

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

抑郁症是世界范围内一种严重的致残疾病。越来越多的证据支持抑郁症与炎症之间存在密切关系，那么抑制神经炎症可能是治疗抑郁症的另一种机制。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为一种无创经皮电刺激，可以有效治疗抑郁症，但其机制尚不清楚。在这项研究中，通过腹腔注射脂多糖（LPS）诱导大鼠出现抑郁样行为。将大鼠随机分为对照组、LPS组、taVNS LPS组，与α7烟碱氯化乙酰胆碱受体（α7nAChR）（- / -）基因敲除大鼠相同。 Western blot检测下丘脑、杏仁核、海马肿瘤坏死因子α（TNF-ɑ）、磷酸化Janus激酶2（p-JAK2）、磷酸化信号转导子和转录激活子3（p-STAT3）的表达。我们观察到LPS显着降低了蔗糖偏好、进入高架十字迷宫开放臂的时间以及旷场试验中穿越和收获的次数。 TaVNS 治疗可改善这些抑郁样行为，但 taVNS 对 α7nAChR (- / -) 基因敲除大鼠无效。 LPS诱导的下丘脑和杏仁核中TNF-α表达显着升高，p-Jak2和p-STAT3表达显着降低。 TaVNS可显着逆转上述现象，但对α7nAChR（- / -）大鼠有罕见的改善作用。我们得出结论，taVNS 对 LPS 诱导的抑郁大鼠的抗抑郁作用与下丘脑和杏仁核中的 α7nAchR/JAK2 信号通路有关。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC 的独家许可，该公司是施普林格自然。

METABOLIC ENGINEERING

EscrichAinoa,Jonguit...

A NOVEL STEP TOWARDS THE HETEROLOGOUS BIOSYNTHESIS OF PACLITAXEL: CHARACTERIZATION OF T1βOH TAXANE HYDROXYLASE.

METABOLIC ENGINEERING

在寻求创新的癌症治疗方法的过程中，紫杉醇仍然是临床肿瘤学的基石。然而，在最后一种紫杉烷羟化酶表征后的几十年里，其复杂的生物合成途径，特别是复杂的氧化步骤，仍然是一个谜。所涉及酶的高度分歧和混杂性带来了重大挑战。在这项研究中，我们采用了一种创新方法，将计算机方法和功能基因分析相结合，以阐明这一难以捉摸的途径。我们使用潜在配体库进行的分子对接研究发现 TB574 是紫杉醇生物合成途径中潜在缺失的酶，证明了良好的相互作用。利用工程酿酒酵母菌株作为新型微生物细胞工厂联盟的补充体内测定不仅验证了 TB574 在锻造难以捉摸的紫杉醇中间体 T5αAc-1β,10β-二醇中的关键作用，而且还以前所未有的产量实现了紫杉醇前体的生物合成，包括T5αAc-1β,10β-二醇，浓度约为 40 mg/L。这一成就非常有前景，为进一步探索利用微生物群落的新型代谢工程方法提供了新方向。总之，我们的研究不仅进一步研究了以前未表征的酶在紫杉醇生物合成中的作用，而且为全面了解紫杉醇生物合成及其异源生产开辟了一条开拓性的道路。 T1βOH 的表征强调了使用异源系统改善癌症治疗和药品生产紫杉醇生产的未来进步的重大飞跃，从而为提高癌症治疗的功效和药品生产的效率带来了巨大的希望。版权所有 © 2024。出版者爱思唯尔公司