PC-A (1) 是一种溴代去甲肾上腺素，对三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系表现出选择性抗增殖活性。这种独特的活性促使我们建立全合成，以促进构效关系（SAR）研究和选择性优化。以(R)-香芹酮为原料，通过Mukaiyama羟醛反应和十氢化萘结构进行侧链延伸，实现了1的对映选择性首次全合成。评估了合成的十氢萘衍生物和去溴 PC-A (2) 对五种人类肿瘤细胞系（包括 TNBC）的抗增殖活性，以评估初步的 SAR 相关性。

从 Streptomyces cavourensis（一种与环节动物 Paraleonnates uschakovi 相关的肠道细菌）中鉴定出三种独特的线性寡聚缩酚酸肽，命名为 Cavomycins A-C (1-3)。这些缩酚肽的结构是通过光谱方法和化学衍生技术相结合确定的，包括甲醇分解、改进的Mosher方法、先进的Marfey方法和苯基甘氨酸甲酯衍生化。化合物1-3中独特的二肽基残基排列表明它们不是缬氨霉素的降解产物。化合物2及其甲基化衍生物2a对PANC-1胰腺癌细胞表现出抗增殖活性，IC50值分别为1.2和1.7 μM。

RAF 蛋白激酶是 MAPK 通路中的重要效应器，也是重要的癌症药物靶点。迄今为止，对 RAF 激活的结构理解基于冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 和 BRAF 在不同构象状态下的 X 射线结构，即与 KRAS、14-3-3 和 MEK1 的非活性或活性复合物。在这项研究中，我们使用表达为组成型活性 Y340D/Y341D 的 CRAF 激酶结构域解析了第一个 3.4 Å 分辨率的 CRAF2/14-3-32 和 4.2 Å 分辨率的 CRAF2/14-3-32/MEK12 的冷冻电镜结构。昆虫细胞中的突变体。我们的 CRAF2/14-3-32 和 CRAF2/14-3-32/MEK12 冷冻电镜结构的整体架构与与 14-3-3 或 14-3-3/MEK1 复合的相应 BRAF 结构高度相似，代表激活的二聚体 RAF 构象。我们的 CRAF 冷冻电镜结构为了解激活的 CRAF2/14-3-32/MEK12 复合体的结构提供了更多见解。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

自噬介导溶酶体系统中细胞物质的降解和回收。功能失调的自噬与多种疾病有关，包括不受控制的感染、癌症和神经退行性疾病。在巨自噬（以下简称自噬）中，这种物质被封装在双层膜囊泡（即自噬体）中，自噬体在诱导自噬时形成。自噬体的前身，称为吞噬细胞，首先出现为小的扁平膜池，随着它们的生长逐渐包围货物物质。自噬启动过程中吞噬泡的组装一直是过去几十年研究的主要课题。特别关注的是 ATG9，它是核心机制中唯一保守的跨膜蛋白。 ATG9 的大部分定位于高尔基体衍生的小囊泡。在此，我们回顾了关于 ATG9 及其所在囊泡如何组装自噬机制并建立自噬体生物发生的膜接触位点的最新进展和突破。我们还强调了该领域需要在未来几年解决的开放性问题。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

程序性细胞死亡 1 配体 2 (PD-L2) 是 B7 免疫检查点蛋白家族的成员，在免疫调节中发挥着至关重要的作用。尽管在与 T 细胞上的程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 结合方面与程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1) 功能重叠，但 PD-L2 表现出不同的表达模式以及对 PD-1 的更高亲和力。然而，PD-L2 的调控机制仍有待探索。在这里，我们的研究说明了胆固醇在调节 PD-L2 稳定性中的关键作用。使用先进的核磁共振 (NMR) 和生化分析，我们证明了胆固醇和 PD-L2 之间存在直接且特异性的结合，该结合是由其跨膜结构域中的 F-xxx-V-xx-LR 基序介导的，这与 PD-L2 中的结合不同。 L1。这种相互作用可以稳定 PD-L2 并防止其下游降解。这种结合基序的破坏会损害 PD-L2 的细胞稳定性，强调了其在癌症生物学中的潜在重要性。这些发现不仅加深了我们对肿瘤背景下 PD-L2 调控的理解，而且为潜在的治疗干预措施开辟了途径。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

Skp2 是 SCFSkp2 泛素连接酶的底物识别组件，与许多关键细胞周期调节因子的靶向破坏和 S 期的促进有关。其关键靶标之一是细胞周期蛋白依赖性激酶 (Cdk) 抑制剂 p27，事实上，许多癌症中 Skp2 的过度表达与 p27 的过早降解直接相关。 Skp2 最初被鉴定为一种在转化细胞中与细胞周期蛋白 A 相互作用的蛋白质，但其在该复合物中的作用仍不清楚。在本文中，我们证明 Skp2 与果蝇中的 Cyclin A 相互作用，并且是维持 Cyclin A 水平并允许有丝分裂进入所必需的。 Skp2 突变细胞中有丝分裂进入失败会导致多倍体。如果这些细胞再次进入有丝分裂，它们就无法正确分离染色体，导致检查点依赖性细胞周期停滞或凋亡。因此，Skp2 是有丝分裂以及维持二倍体和基因组稳定性所必需的。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

我们的质量改进 (QI) 计划的目标是 (1) 将符合条件的妇科肿瘤 (GO) 患者的当日出院率 (SDD) 提高到 70%，以及 (2) 评估 QI 方法证明的难易程度一项研究可以在另一个中心应用。使用了干预前/干预后设计（50 名患者/组）。接受微创 GO 手术的患者的 SDD 是最近的趋势，与加速康复外科 (ERAS) 原则一致。根据最近的几项研究，GO 中的 SDD 是安全可行的，其中包括艾伯塔省埃德蒙顿的 QI 倡议，该项目的 SDD 率 > 70%。我们中心（艾伯塔省卡尔加里）对 GO 患者进行的基线审计发现，SDD 率为 14%。鉴于埃德蒙顿和我们的中心位于同一省内，他们有相似的患者群体和可用资源，这表明埃德蒙顿 QI 计划的干预措施可能是可转化的。四项干预措施旨在解决 QI 诊断后确定的 SDD 失败的根本原因：（ 1) SDD作为默认出院计划，包括“日间手术”手术预约； (2和3) ERAS SDD术前和术后医嘱集的制定和实施； (4) 患者教育 SDD 特定文件。SDD 率与患者人口统计数据和手术结果一起测量。定义并跟踪流程和平衡措施。实施上述干预措施后，GO 的 SDD 从 14%（50 人中的 7 人）增加到 82%（50 人中的 41 人）（比值比 [OR]，28；p <.001；95% 置信区间 [CI] ，9.54-82.11）。 SDD 的改善并未对术后急诊就诊率产生负面影响：干预前 7 天内为 8%，干预后为 4%（OR，0.48；p = .678；95% CI，0.09-2.74）；干预前和 10 天内分别为 12%干预后 30 天内的百分比（OR，0.8148；p = 1.001；95% CI，0.2317-2.86）。该 ERAS QI 举措导致 GO 中的 SDD 大幅增加，而不对平衡措施产生负面影响。我们证明，跨中心（患者群体相似）“传播”简单、明确定义的 QI 干预措施是可行的。这表明针对 GO 的 ERAS SDD 计划对于具有类似特征的其他中心来说可能是一个现实的目标。Crown 版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc 出版。保留所有权利。

评估接受微创手术 (MIS) 治疗的明显早期子宫内膜癌 (EC) 的复发率和模式，并将其与接受剖腹手术治疗的“历史”人群进行比较。次要结局是确定在 MIS 复发患者中，中高风险/高风险患者与低/中风险患者相比是否表现出相同的复发模式，并评估研究人群的首次复发时间 (TTR)。 多中心回顾性观察研究。五个意大利妇科肿瘤转诊中心。2017 年 1 月至 2022 年 6 月期间，所有经 MIS 治疗的明显早期 EC 复发的患者。剖腹手术历史队列来自《腹腔镜检查与剖腹手术对子宫癌综合手术分期的比较：妇科肿瘤组研究 (LAP2)》和《腹腔镜子宫内膜癌治疗方法》试验。评估复发率和模式。77 例复发在中位随访时间为 36 个月期间，共有 1028 名患者接受 MIS 治疗，明显处于早期 EC 阶段。我们队列中的复发率与历史队列中的复发率没有显着差异（7.4% vs 7.9%，比值比 0.9395，95% CI 0.6901-1.2792）。局部、腹部、淋巴结和多部位复发模式没有发现显着差异；历史队列患者中远处复发的可能性更大。与中高/高风险患者相比，术后低/中风险患者局部复发的可能性更高。平均 TTR 为 19 个月。与其他复发模式相比，未观察到每种复发模式的 TTR 存在显着差异。MIS 对于治疗早期 EC 似乎是安全的。我们没有发现任何与早期 EC 中的 MIS 特别相关的复发模式。版权所有 © 2024 AAGL。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

旨在评估患有子宫内膜癌的肥胖女性进行微创手术时内脏脂肪组织百分比 (VAT%) 对手术结果的影响。回顾性观察队列研究。日本三重大学医院。73 名女性中（体重指数 (BMI) > 30 kg/m2）患有肥胖症和原发性子宫内膜癌的患者中，2014年4月至2022年12月期间，52例接受了机器人手术，21例接受了腹腔镜手术。我们研究了手术结果（手术时间和失血量）与肥胖（BMI和内脏脂肪组织）之间的相关性百分比[VAT%]）。使用术前计算机断层扫描在脐部水平测量腹部脂肪相关参数。 BMI 和增值税% 之间存在弱负相关关系（CC=-0.313，p=0.001）。多变量分析显示，VAT% 与总手术时间和实际手术时间的相关性高于 BMI（分别为 β=0.338 vs. 0.267、β=0.311 vs. 0.209），并且是失血量的独立预测因子。 VAT% 是延长手术时间和增加淋巴结切除术期间失血量的独立预测指标。VAT% 可以作为肥胖和子宫内膜癌患者手术结果的指标。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

通过腹膜后经阴道自然孔道腔内镜手术 (vNOTES) 方法确定子宫内膜癌 (EC) 患者前哨淋巴结 (SLN) 的解剖分布、整体、单侧和双侧检出率以及双侧 SLN 一致性.前瞻性单中心观察性研究。瑞士教学医院。2021 年 10 月至 2023 年 11 月期间，患有 EC 或子宫内膜复合体非典型增生的患者，通过腹膜后 vNOTES 方法接受了 SLN 标测手术分期。患者被置于水平背侧截石位，在全身麻醉，并将吲哚菁绿（ICG）注入子宫颈。通过阴道切口进入腹膜后空间。使用 7 cm GelPoint V-Path 经阴道接入平台作为 vNOTES 端口，并吹入 CO2 以扩大腹膜后空间。检查盆腔腹膜后间隙淋巴结对 ICG 的摄取情况。鉴定后，取出前哨淋巴结并送去进行明确的组织学检查。本研究共纳入34名患者； 33 名 (97.1%) 的手术成功（单侧或双边标测），1 名 (2.9%) 标测失败。总共识别并删除了 124 个 SLN。在闭孔区（81.5%）、髂外区（10.5%）、髂内区（4.8%）和髂总区（3.2%）观察到前哨淋巴结。在骨盆两侧观察到相似的比例。其他地区未检测到 SLN。 22/31 (71.0%) 患者的 SLN 位置是对称的。 120 例 (96.8%) SLN 呈阴性，2 个淋巴结 (1.6%) 呈现孤立的肿瘤细胞，另外 2 个淋巴结 (1.6%) 呈现巨大转移。我们报告了通过腹膜后 vNOTES 绘制的 SLN 的解剖分布和检出率。我们的结果表明，与腹腔镜标测报告相比，SLN 的定位存在显着差异。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。