水通道蛋白 4 (AQP4) 和中间丝 (IF) 蛋白的表达在恶性胶质母细胞瘤 (GBM) 中发生改变，但主要的基于 IF 的细胞接头、凝集素 (PLEC) 的表达及其对 GBM 迁移和侵袭的贡献，未知。在这里，我们评估了凝集素在影响星形胶质细胞中质膜 AQP4 聚集体的分布、迁移特性和细胞体积调节方面的贡献。在人 GBM 中，使用以下方法分析了胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)、AQP4 和 PLEC 转录本的表达公开可用的数据集，并通过免疫组织化学确定 PLEC 与 AQP4 和 GFAP 的共定位。我们对野生型和缺乏凝集素的原代和永生化小鼠星形胶质细胞、人星形胶质细胞以及源自人类恶性 GBM 的永久细胞系（U-251 MG 和 T98G）进行了实验。通过定量实时 PCR 评估小鼠星形胶质细胞中凝集素亚型的表达。使用转染、免疫标记和共聚焦显微镜来评估凝集素诱导的细胞骨架分布的改变、凝集素及其亚型对质膜 AQP4 聚集体的丰度和大小的影响，以及质膜上凝集素的存在。通过 ELISA 测量细胞中凝集素的释放。分别通过伤口愈合实验和钙黄绿素标记来评估永生化星形胶质细胞的迁移和细胞体积调节的动态。在肿瘤脑样本中，plectin和AQP4在基因表达和蛋白质定位水平上存在正相关性。凝集素的缺乏导致质膜 AQP4 聚集体的丰度和大小减少，并改变细胞骨架的分布和成束。星形胶质细胞主要表达 P1c、P1e 和 P1g 凝集素亚型。与质膜 AQP4 聚集体相关的主要凝集素亚型是 P1c，它也对星形胶质细胞的迁移率影响最显着。在缺乏凝集素的情况下，星形胶质细胞的集体迁移受到损害，外周细胞区域细胞质体积变化的动态性降低。在 GBM 细胞系中，质膜表面的凝集素丰度及其从细胞中的释放增加。凝集素影响有助于 GBM 病理学的细胞特性。观察到的细胞表面和释放的凝集素水平的增加代表了 GBM 诊断和治疗中的潜在生物标志物和治疗靶标。© 2024。作者。

SUMO 化是一种翻译后修饰，涉及小泛素样修饰剂 (SUMO) 蛋白与靶底物的共价缀合，调节各种重要的分子和细胞过程，包括转录、细胞周期、细胞信号传导和 DNA 合成和修复。新合成的 SUMO 尚未成熟，会被 SUMO 特异性蛋白酶家族裂解，导致 C 端 Gly-Gly 基序暴露，从而成为成熟形式。在 ATP 存在的情况下，成熟的 SUMO 通过 E1 的半胱氨酸残基与激活酶 E1 缀合，然后转移到人体内 E2 缀合酶 Ubc9 的半胱氨酸残基，该酶识别并修饰底物蛋白的赖氨酸残基。 E3 SUMO 连接酶促进 SUMO 化。 SUMO 化是一种可逆修饰，由 SUMO 特异性蛋白酶介导。累积研究表明 SUMO 化以多种方式影响蛋白质底物的功能，包括细胞定位和蛋白质稳定性。小鼠基因敲除研究表明，几种 SUMO 循环机械蛋白对于包括免疫细胞在内的各种细胞谱系的发育和分化至关重要。异常的 SUMO 化与多种疾病有关，包括癌症、心血管疾病和自身免疫性疾病。本综述总结了 SUMO 修饰的生物化学以及参与 SUMO 化的蛋白质的一般生物学功能。本综述特别关注 SUMO 化调节免疫细胞（包括 T、B、树突状细胞和骨髓细胞）发育、成熟和功能的分子机制。本综述还讨论了 SUMO 循环破坏和疾病（包括癌症和传染病）免疫细胞中靶蛋白 SUMO 化的位点特异性中断的潜在相关性。© 2024。作者。

通过各种泛癌研究，MDM2 已被确立为一种生物标志物，表明接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗不同恶性肿瘤的个体预后不良。具体来说，MDM2 扩增的患者在抗癌免疫治疗后很容易发展为过度进展性疾病 (HPD)，从而对生存率产生明显的有害影响。 MDM2的机制涉及其在恶性肿瘤发生过程中作为癌基因的作用，并且MDM2可以促进转移和肿瘤细胞增殖，从而间接导致疾病进展。此外，MDM2在改变肿瘤免疫微环境（TIME）以及影响免疫细胞方面发挥着重要作用，最终促进免疫逃避和耐受。令人鼓舞的是，各种 MDM2 抑制剂已显示出缓解 MDM2 引起的 TIME 抑制的功效。这些结果证明了使用 MDM2 抑制剂和抗癌免疫疗法联合治疗取得突破的前景。© 2024。作者。

先前对 FMS 样酪氨酸激酶 3 配体 (FLT3L) 的研究主要集中于它们从骨髓祖细胞生成树突状细胞 (DC) 的潜力，但对这些细胞如何影响 CD8 T 细胞功能的了解有限。在本研究中，我们进一步研究了FLT3L对CD8 T细胞免疫调节能力的体内作用。白蛋白缀合的FLT3L（Alb-FLT3L）被生成并应用于转化医学目的；此处，它用于治疗初始 C57BL/6 和 OT1 小鼠，以进行 CD8 T 细胞反应分析。采用同基因 B16ova 和 E.G7ova 小鼠模型进行过继细胞转移，以评估 Alb-FLT3L 预处理 CD8 T 细胞对肿瘤进展的影响。为了揭示 Alb-FLT3L 调节的潜在机制，我们对 CD44high CD8 T 细胞进行了批量 RNA 测序分析。使用 STAT1 缺陷小鼠来阐明 Alb-FLT3L 在 T 细胞调节中的功能作用。最后，进行一型干扰素信号传导的抗体阻断以及浆细胞样 DC (pDC) 与初始 CD8 T 细胞的体外共培养，以确定 pDC 在介导 CD44high CD8 T 细胞调节中的作用。CD44high CD8 T 细胞在 C57BL/ 中得到增强。 6只小鼠接受Alb-FLT3L给药。这些CD8 T细胞表现出虚拟记忆特征，并具有更强的增殖和有效功能。值得注意的是，将 CD44high 幼稚 CD8 T 细胞过继转移到患有 B16ova 肿瘤的 C57BL/6 小鼠中，导致肿瘤显着消退。对 CD44high 幼稚 CD8 T 细胞的 RNA-seq 分析显示，FLT3L 以 JAK-STAT1 信号通路依赖性方式诱导 CD44high CD8 T 细胞，结果表明 FLT3L 在 STAT1 缺陷中增强 CD8 T 细胞增殖的能力下降。小鼠与野生型对照小鼠相比。此外，抗体阻断一型干扰素信号传导限制了FLT3L诱导的CD44high CD8 T细胞的产生，而与来自FLT3L处理小鼠的pDC共培养的幼稚CD8 T细胞能够诱导CD44表达。这表明 pDC 在介导 FLT3L 对 CD44high CD8 T 细胞的调节中发挥着至关重要的作用。这些发现提供了重要的见解并支持 Alb-FLT3L 作为免疫调节剂在癌症免疫治疗中预处理初始 CD8 T 细胞的治疗潜力。© 2024。是美国政府作品，在美国不受版权保护；外国版权保护可能适用。

程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 是 T 细胞表面表达的免疫检查点受体。 PD-1的高表达导致肿瘤微环境（TME）中的T细胞功能障碍。然而，PD-1的细胞内运输和质膜呈递机制仍不清楚。综合分析多个肺癌患者数据库，筛选Rab蛋白和潜在的免疫相关信号通路。在 Jurkat T 细胞、脾细胞和人外周血单核细胞 (PBMC) 中进行成像和各种生化测定。 Rab37 基因敲除小鼠和肺癌患者标本被用来验证这一概念。在这里，我们确定了 Rab37 小 GTP 酶介导的 PD-1 细胞内运输和质膜呈递的新机制，以维持 T 细胞耗竭，从而导致患者预后不佳。 PD-1 以 GTP 依赖性方式与 T 细胞的 Rab37 特异性囊泡共定位，由此 Rab37 介导 PD-1 的动态运输和膜呈递。然而，糖基化突变体 PD-1 延迟了 Rab37 囊泡的货物招募，从而阻碍了膜的呈递。值得注意的是，与野生型相比，荷瘤 Rab37 敲除小鼠的肿瘤浸润 T 细胞的 T 细胞增殖和活性上调。临床上，多重免疫荧光-免疫组化检测表明，具有高 Rab37 /PD-1 /TIM3 /CD8 肿瘤浸润 T 细胞谱的患者与晚期肿瘤分期和较差的总生存期相关。此外，来自患者的人类 PBMC 表现出 Rab37 高表达，这与 CD8 T 细胞中 PD-1 和 TIM3 水平升高呈正相关，从而降低了杀肿瘤活性。我们的结果提供了第一个证据，表明 Rab37 小 GTP 酶介导 PD 的运输和膜呈递-1维持T细胞耗竭，以及肺癌TME T细胞中Rab37/PD-1轴的促肿瘤功能。肿瘤浸润 CD8 T 细胞中 Rab37high/PD-1high/TIM3high 的表达谱是肺癌患者预后不良的生物标志物。© 2024。作者。

癌症易感性种系突变与胰腺导管腺癌 (PDAC) 相关。然而，亚洲人群中 PDAC 的遗传状况及其对生存的影响很大程度上未知。对 PDAC 个体的 527 份血液样本进行了外显子组测序，并分析了 80 个致癌基因的突变。根据 ACMG 变异分类类别诊断致病性和可能致病 (P/LP) 种系变异。在 III/IV 期疾病患者中探讨种系同源重组基因突变（gHRmut，包括 BAP1、BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、BLM、BRIP1、CHEK2、NBN、MUTYH、FANCA 和 FANCC）与治疗结果之间的关联采用一线 (1L) 含铂化疗与无铂化疗进行比较。总体而言，527 名患者中有 104 名 (19.7%) 携带种系 P/LP 变异。最常见的突变基因是BRCA2（3.60%），其次是ATR（2.66%）和ATM（1.9%）。中位随访时间为 38.3 个月（95% 置信区间，95% CI 35.0-43.7）后，gHRmut、非 HR 种系突变或无突变患者的中位总生存期 (OS) 没有显着差异（P = 0.43）。在接受 1L 联合化疗的 320 名 III/IV 期疾病患者中，32 名（10%）患有 gHRmut。其中，接受 1L 铂类化疗的患者与无铂化疗的患者相比，中位 OS 显着延长，分别为 26.1 个月 (95% CI 12.7-33.7) 和 9.6 个月 (95% CI 5.9-17.6)，P = 0.001 。然而，对于没有 gHRmut 的患者，接受 1L 含铂化疗和无铂化疗的患者的中位 OS 分别为 14.5 个月 (95% CI 13.2-16.9) 和 12.6 个月 (95% CI 10.8-14.7) (P = 0.22) 。在多变量 Cox 回归分析中调整了年龄、肿瘤分期、体能状态和基线 CA 19.9 等潜在混杂因素后，这些结果是一致的。我们的研究表明，近 20% 的台湾 PDAC 患者携带种系 P/LP 变异。在接受 1L 铂类化疗的 gHRmut 患者中观察到的较长生存期凸显了所有晚期 PDAC 诊断时进行种系检测的重要性。© 2024。作者。

转化研究在肝细胞癌 (HCC) 的药物开发和生物标志物发现中发挥着关键作用。然而，由于手术中获得的人类肿瘤样本有限、缺乏同质致癌驱动突变以及缺乏足够的实验模型，该领域存在独特的挑战。在这篇综述中，我们深入探讨了这些挑战并回顾了最新进展，特别关注目前用作 HCC 主流疗法的两种主要药物：抗血管生成药物和免疫疗法。首先，我们检查了临床前和临床研究，以强调确定具有生物学有效剂量的 HCC 最佳治疗组合所面临的挑战。其次，我们讨论侧重于抗 PD1/抗 PD-L1 联合治疗的生物标志物研究。最后，我们讨论了我们对肿瘤免疫学和多组学分析技术的集体理解所取得的进展，这些进展增强了我们对免疫治疗机制的理解，描述了不同患者亚组的特征，并促进了新的组合方法的开发以提高治疗效果。总之，这篇综述全面概述了旨在增进我们对 HCC 的理解和改善 HCC 治疗的转化研究工作。© 2024。作者。

妊娠相关血浆蛋白-A (PAPP-A) 在乳腺癌 (BC)，尤其是三阴性乳腺癌 (TNBC) 中发挥着不可或缺的作用。该亚型是最具侵袭性的乳腺癌，具有高度的肿瘤异质性，对标准治疗的反应最差，临床结果最差。迫切需要解决缺乏有效的靶向治疗方案的问题。 PAPP-A 是一种在怀孕期间高度升高的蛋白质。通常，在肿瘤中检测到的 PAPP-A 表达高于在健康组织中的表达。表达的增加与侵袭性癌症发病率的增加相一致。在 BC 中，PAPP-A 已被证明在肿瘤发生、进展、转移（包括上皮间质转化 (EMT)）中发挥作用，并可作为预测患者预后的生物标志物。在这篇综述中，我们介绍了 PAPP-A 的作用，特别关注 TNBC。评估了属于冠毛素亚家族的 PAPP-A 的结构和功能及其蛋白水解活性。我们强调 BC 和 PAPP-A 与 IGFBP/IGF 轴、EMT、易感窗口和妊娠影响之间的联系。重要的是，我们回顾了 PAPP-A 作为 TNBC 临床标志物的相关性，并探讨了其对免疫相关途径的影响。涉及 PAPP-A 的关系和机制揭示了更多治疗选择的潜力，这些选择可以导致成功的免疫治疗目标，并能够帮助更好地预测 TNBC 的临床结果。© 2024。作者。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。能量代谢重编程是乳腺癌恶变的一大特征。与正常细胞相比，肿瘤细胞更有效地重新编程代谢过程，将营养供应转化为恶性增殖和进展所需的葡萄糖、氨基酸和脂质。非编码RNA（ncRNA）是一类功能性RNA分子，不翻译成蛋白质，但调节靶基因的表达。 NcRNA 已被证明参与能量代谢的各个方面，包括糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸合成。本综述重点关注乳腺癌中代谢调节 ncRNA 的代谢调节机制和临床应用。我们总结了代谢调节 ncRNA 在乳腺癌内分泌治疗、靶向治疗、化疗、免疫治疗和放疗耐药中所发挥的重要作用，以及它们作为治疗靶点和生物标志物的潜力。讨论了当前靶向代谢和非编码 RNA 治疗策略的困难和前景。© 2024。作者。

长非编码 RNA (lncRNA) 是细胞过程中的关键参与者，其独特的细胞类型特异性表达模式使它们成为有吸引力的生物标志物和治疗靶点。然而，大多数 lncRNA 的功能作用仍然是个谜。为了满足识别新的可成药 lncRNA 的需求，我们开发了一种综合方法，将转录因子结合数据与其他遗传特征相结合，生成机器学习模型，我们将其称为 INFLAMeR（利用高级机器学习资源识别新型功能性 LncRNA）。INFLAMeR 是接受了针对 7 种细胞系的高通量 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 筛选的培训，该算法基于 71 种遗传特征。为了验证预测，我们在人类 K562 白血病细胞系中选择了候选 lncRNA，并确定了它们的敲低 (KD) 对细胞增殖和化疗药物反应的影响。我们进一步对候选基因进行了转录组分析。基于这些发现，我们评估了 lncRNA 小核仁 RNA 宿主基因 6 (SNHG6) 在骨髓分化中的作用。最后，我们建立了小鼠 K562 白血病异种移植模型，以确定 SNHG6 KD 是否能减弱体内肿瘤生长。 INFLAMeR 模型成功重建了 CRISPRi 筛选数据并预测了之前被忽视的功能性 lncRNA。对 K562 中近 50 个基因进行的强化细胞和转录组验证揭示了 85% 的预测 lncRNA 的细胞类型特异性功能。在这方面，我们基于细胞和转录组的分析预测了 SNHG6 在造血和白血病中的作用。与预测的造血分化作用一致，SNHG6 转录受到造血相关转录因子的调节。 SNHG6 KD 减少了白血病细胞的增殖并使它们对分化敏感。分别用氯高铁血红素和 PMA 处理 K562 白血病细胞表明，SNHG6 抑制红细胞分化，但强烈促进巨核细胞分化。使用异种移植小鼠模型，我们证明 SNHG6 KD 可以减弱体内肿瘤生长。我们的方法不仅通过基因组方法以细胞类型特异性的方式改进了功能性 lncRNA 的识别和表征，而且还鉴定了在造血和功能中发挥作用的新 lncRNA。白血病。这种方法可以很容易地应用于识别精准医学的新靶标。© 2024。作者。