脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的一个有吸引力的治疗靶点。本研究探讨了药物 ATGL 抑制对小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 和纤维化发展的影响。注射链脲佐菌素的雄性小鼠喂食 HFD 以诱导 MASH。使用肝脏组织学、脂质组学、代谢组学、16s rRNA 和 RNA 测序将接受 ATGL 抑制剂 Atglistatin (ATGLi) 的小鼠与对照组进行比较。对用人 ATGL 抑制剂 NG-497 处理的人回肠类器官、HepG2 细胞和 Caco2 细胞、HepG2 ATGL 敲低细胞、凝胶迁移和荧光素酶测定进行分析，以获得机制见解。我们在低蛋氨酸胆碱缺乏的小鼠模型中验证了其对脂肪性肝炎和纤维化的益处。ATGLi 改善了血清肝酶、肝脂质含量和组织学肝损伤。从机制上讲，ATGLi 减弱 PPARα 信号传导，有利于亲水性胆汁酸 (BA) 合成，增加 Cyp7a1、Cyp27a1、Cyp2c70 的表达，并减少 Cyp8b1 的表达。此外，肠道 Cd36 和 Abca1 的减少以及 Abcg5 表达的增加，与含有亚油酸等 PUFA 的肝脏 TAG 物质水平的降低以及肝脏和血浆中胆固醇水平的降低一致。在用 NG-497 处理的回肠类器官中观察到与 PPARα 信号传导和肠道脂质转运相关的基因表达的类似变化。此外，HepG2 ATGL 敲除细胞显示 PPARα 靶基因表达减少，参与亲水性 BA 合成的基因上调，这与 ATGL 抑制剂存在下 PPARα 结合和荧光素酶活性降低一致。 ATGL 的抑制会减弱 PPARα 信号传导，转化为亲水性 BA ，干扰膳食脂质吸收，改善代谢紊乱。 NG-497 的验证为 MASLD 开辟了新的治疗视角。代谢功能障碍相关的脂肪肝病 (MASLD) 的全球患病率是一个重要的公共卫生问题。由于行为干预的依从性有限，因此药物策略是必要的，正如 FDA 最近批准瑞美罗所强调的那样。然而，由于我们目前对 MASLD 的机制理解和病理生理学导向的治疗选择仍然有限，因此迫切需要新的机制见解。我们目前的工作发现，在 MASH 和 MCD 小鼠模型中，使用 Atglistatin (ATGLi) 对脂质水解的关键酶 ATGL 进行药理学抑制，可以改善代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 (MASH)、纤维化以及代谢功能障碍的相关关键特征。诱发肝纤维化。从机制上讲，我们证明肝脏和肠道中 PPARα 信号传导的减弱有利于亲水性胆汁酸成分，最终干扰膳食脂质吸收。 ATGLi 的缺点之一是其缺乏针对人 ATGL 的功效，从而限制了其临床应用。在此背景下，我们可以证明，在人原代回肠来源的类器官、Caco2 细胞和 HepG2 细胞中使用人抑制剂 NG-497 抑制 ATGL 转化为类似于 ATGLi 的治疗机制。总的来说，这些发现通过抑制人类 ATGL 活性为 MASLD 治疗开发开辟了一条新途径。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

关于代谢功能障碍相关脂肪肝病 (MASLD) 患者使用直接作用抗病毒药物 (DAA) 治疗丙型肝炎病毒 (HCV) 获得持续病毒学应答 (SVR12) 后发生新发肝细胞癌 (HCC) 的风险的数据有限.1598 名符合条件的患者接受了一年两次的甲胎蛋白 (AFP) 和肝脏成像监测，以检测达到 SVR12 的新生 HCC。 MASLD 定义为存在受控衰减参数 (CAP) ≥ 248 dB/m 且≥ 1 个心脏代谢危险因素 (CMRF)。比较患有/不患有 MASLD 的患者之间的累积 HCC 发病率。我们建立了单变量和多变量 Cox 比例风险模型来评估与 HCC 相关的因素。使用细灰色次分布风险模型进行敏感性分析。此外，我们使用自举中介分析评估了 MASLD 对 CMRF 以及 CMRF 对 MASLD 对 HCC 的中介作用。HCC 的发病率为每 100 人年随访 (PYFU) 1.44 [95% 置信区间 (CI) ）：1.19-1.74]。患有 MASLD 的患者比没有患有 MASLD 的患者具有更高的累积 HCC 发病率（对数秩检验，p < 0.001）。多变量 Cox 回归分析显示，除了年龄、性别、LSM、血小板计数和 AFP 之外，MASLD（调整后风险比 (aHR)：2.07 [95% CI：1.36-3.16]，p < 0.001）与 HCC 独立相关。 Fine-Gray 模型证实了这一发现，该模型显示 MASLD 的子分布 HR (sHR) 为 2.07（95% CI：1.34-3.19，p < 0.001）。 MASLD 显着介导 HCC 发展的 CMRF。在达到 SVR12 后，与没有 MASLD 的患者相比，患有 MASLD 的患者表现出 HCC 风险增加。警惕 HCC 监测和控制 CMRF 以减轻 MASLD 对 HCC 的影响对于该人群仍然至关重要。MASLD（脂肪肝病 (SLD) 的一种新命名法）患者在使用 DAA 达到 SVR12 后，新发 HCC 的风险仍然存在有待确认。在这项招募了 1598 名台湾患者的研究中，与没有 MASLD 的患者相比，在达到 SVR12 后，患有 MASLD 的个体患新发 HCC 的风险增加了大约两倍。 MASLD 显着介导 HCC 发展的 CMRF。我们的研究结果强调了药物干预和积极生活方式改变对控制 MASLD 患者 CMRF 的至关重要性，以及需要进行警惕的 HCC 监测以确保 HCV 根除后获得良好的结果。版权所有 © 2024 欧洲肝脏研究协会。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

肿瘤微环境（TME）在现有肝细胞癌（HCC）治疗效果有限的过程中发挥着至关重要的作用，肿瘤相关内皮细胞（TEC）作为TME的基本组成部分，极大地影响肿瘤进展和治疗效果。然而，TEC 在 HCC 中的确切作用和机制仍不清楚。我们采用多组学分析策略来研究 HCC 肿瘤微环境中 TEC 的单细胞和时空演化，显示出对免疫治疗的不同反应。通过对 HCC 患者临床队列的分析，我们探讨了 TEC 亚群与免疫治疗结果之间的相关性。通过全面的体外和体内研究证实了 TEC 亚群对免疫微环境的影响。为了进一步探讨不同 TEC 亚群在微环境调节中的机制及其对免疫治疗的影响，我们利用了 TEC 亚群特异性敲除小鼠模型以及人源化小鼠模型。在这项研究中，我们鉴定了一个新的 CXCL12 TEC 亚群，该亚群发挥着至关重要的作用HCC TME 中免疫抑制的作用。从功能上讲，CXCL12 TEC 通过分泌 CXCL12 阻碍 CD8 幼稚 T 细胞分化为 CD8 细胞毒性 T 细胞。此外，它们还吸引骨髓源性抑制细胞（MDSC）。开发了一种双特异性抗体，专门针对 CXCL12 和 PD1，在增强抗肿瘤免疫反应和推进 HCC 治疗方面显示出巨大的前景。CXCL12 TEC 在介导 HCC 微环境中的免疫抑制方面至关重要，靶向 CXCL12 TEC 提供了一种有前途的增强疗效的方法这项研究揭示了 HCC TME 中的一个关键机制，其中 CXCL12 TEC 成为免疫抑制的关键调节剂。 CXCL12 TEC 作为 CD8 初始 T 细胞激活抑制剂和 MDSC 招募剂的发现，显着促进了我们对 HCC 与免疫调节之间动态的理解。此外，精确靶向CXCL12和PD1的双特异性抗体的开发和应用已被证明可以增强人源化小鼠HCC模型中的免疫反应。这一发现强调了 HCC 的一个有前途的治疗方向，提供了扩大当前免疫疗法影响的潜力。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

据报道，在高度脆弱的社区中，癌症结果存在差异。本研究的目的是评估结直肠癌患者的社会脆弱性与接受指南一致护理 (GCC) 和死亡风险之间的关系。这项回顾性观察研究确定了 I-III 期结肠癌或 II-III 期直肠癌患者来自国家癌症登记数据库计划 2018 年至 2020 年的癌症。数据与县级疾病预防控制中心社会脆弱性指数（SVI）合并。 GCC 被定义为适合分期的淋巴结切除术、放射治疗或全身治疗。多变量逻辑回归和 Cox 比例风险回归研究了 SVI（分层为四分位数的连续和分类变量）分别与 GCC 和 3 年癌症特异性死亡风险的关联。 在 124,950 名患者中（结肠癌，n=102,399；直肠癌，n） =22,551），中位 SVI 为 60.9（IQR 35.0 至 79.5）。 SVI 最高四分位数的患者接受 GCC 的几率降低了 21%（95% CI 0.76 - 0.83）。在癌症委员会 (CoC) 认可的医院进行的治疗与 GCC 增加相关（OR 1.79；95% CI 1.72 - 1.85）。尽管 SVI 与 GCC 概率之间存在负相关且递减的关联，但未经 CoC 认证的医院的概率下降速度快于 CoC 认证的医院 (p<0.05)。根据 GCC 的接受情况进行调整后，在 CoC 认可的医院接受治疗的高度脆弱患者的死亡风险降低（HR 0.91；95% CI 0.83 - 0.98）。对于高度脆弱的患者，在 CoC 认可的医院接受治疗与 GCC 的接受增加相关死亡率风险降低，这可能反映了 CoC 认证对遵守治疗指南、社区参与和解决护理障碍的要求。版权所有 © 2024 美国外科医生学会。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版。保留所有权利。

由于胰腺手术的复杂性，被诊断为胰腺导管腺癌（PDAC）的患者可能会寻求不止一位外科医生的意见。关于第二次手术意见如何影响胰腺切除术和围手术期结果的可能性，人们知之甚少。我们的研究旨在确定获得第二手术意见对胰腺切除率的影响，并评估其对手术结果的影响。使用 100% 医疗保险住院和门诊标准分析文件 (SAF) 来识别 2013 年至 2020 年期间诊断为 PDAC 的患者。收集的数据包括咨询的外科医生数量和地理区域。比较接受超过一次外科会诊的患者的胰腺切除术和围手术期结果。在 116,072 名诊断为 PDAC 的患者中，10,640 名 (9.2%) 接受了胰腺切除术。在 1,906 名 (17.9%) 经第二意见后接受胰腺切除术的患者中，39.7% (n=756) 接受了最初外科医生的切除术。接受第二次手术意见的患者更有可能接受胰腺切除术（调整后比值比 [aOR] 6.17；95% CI 5.78-6.59），农村患者的比值降低（aOR 5.57；95% CI：4.64-6.69）。接受手术并接受第二意见的患者与未寻求第二意见的患者相比，住院时间和并发症发生率相同（均 p>0.05）。在因胰腺癌而接受胰腺切除术的 Medicare 患者中，大约七分之一的患者接受了胰腺切除术第二次手术意见。需要进一步研究第二意见对长期癌症特异性结果的影响。版权所有 © 2024 美国外科医生学会。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版。保留所有权利。

治疗方案时间的延长与较差的肿瘤学结果密切相关。我们研究了建立多学科头颈诊所对治疗包时间的影响。这是一项回顾性队列研究，评估了通过多学科诊所接受辅助放射治疗的患者与在单一学术机构的标准诊所进行比较的治疗包时间，时间为 7/31 /2020年和2022年7月31日。多学科诊所23名患者、标准诊所68名患者和卫星诊所17名患者接受了辅助放疗。在多学科诊所就诊的患者开始辅助放疗的时间较早（中位时间为 35 天 vs 41 天 vs 48 天，p=0.01），治疗方案时间也更紧凑（中位时间为 78 天 vs 84 天 vs 86 天，p=0.003）。标准诊所的 9 名患者（13%）和卫星诊所的 4 名患者（24%）的辅助治疗套餐时间超过 100 天。在多学科诊所就诊的患者中，没有患者的治疗包时间超过 100 天。多学科诊所的放射肿瘤学和耳鼻喉科护理的共定位显着缩短了术后放疗时间和治疗包时间。这可能是由于在临床表现早期识别出需要辅助放疗的患者，从而可以提前计划并最大程度地减少辅助放疗启动的延迟。版权所有 © 2024 美国外科医生学会。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版。保留所有权利。

HIV 感染者 (PLWH) 可能会出现血细胞减少或凝血缺陷。这些疾病的严重程度受 CD4 淋巴细胞水平低、病毒载量和病毒感染阶段的影响。我们的回顾性观察研究的目的是确定 PLWH 中血细胞减少和凝血缺陷的频率以及血液制品替代治疗的需要。我们试图确定严重贫血或血小板减少症（需要替代治疗）与 CD4 T 淋巴细胞水平之间是否存在关联。所有 29 名患者均病情危重，其中 29 名患者中有 27 名 (93%) 处于 HIV 疾病晚期，29 名患者中有 23 名 (79%) 的 CD4 淋巴细胞计数低于 200 个细胞/微升。大多数患者要么迟到（45%），要么失访（41%）。除 HIV 感染外，各种可能改变血液学参数的疾病也与之相关，包括肝炎病毒合并感染、不同部位的结核病、恶性疾病、脓毒症、SARS-CoV-2 感染或其他机会性感染。严重贫血或严重血小板减少或凝血缺陷与 CD4 T 淋巴细胞计数之间未发现显着相关性。我们的数据表明，晚期 HIV 感染患者的这些血液疾病更有可能与合并症相关，而不是 HIV 感染本身。

霍乱弧菌是一种革兰氏阴性细菌，被广泛认为是霍乱（一种急性腹泻病）的病因。虽然只有某些菌株能够引起霍乱，但非 O1/非 O139 霍乱弧菌菌株 (NOVC) 可导致非致病性定植或轻度疾病，例如胃肠炎。然而，在免疫功能低下的患者中，NOVC 可引起严重感染，包括罕见的菌血症，尤其是患有肝病、血液疾病和恶性肿瘤等基础疾病的患者。本病例报告介绍了一名 71 岁晚期肺癌患者出现 NOVC 菌血症的罕见病例，说明了临床表现、诊断挑战和所需的治疗干预措施。患者出现发热、乏力和神志不清，经血培养和分子分析证实患有NOVC引起的菌血症。静脉注射头孢曲松和环丙沙星治疗导致临床迅速改善并解决了感染。该病例以及类似事件的概述，强调了在对出现发热的免疫功能低下患者进行鉴别诊断时考虑 NOVC 的重要性，并强调了及时诊断和靶向抗菌治疗以取得良好结果的必要性。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的局限于中枢神经系统的结外淋巴瘤。小型单中心研究表明，PCNSL 患者可能存在静脉血栓栓塞 (VTE) 的高风险。本系统评价旨在评估 PCNSL 患者发生 VTE 的风险。使用系统审查和荟萃分析指南的首选报告项目进行了系统审查。检索了 1990 年至 2022 年的 MEDLINE、Embase 和 CINAHL。其中包括前瞻性和回顾性观察性研究以及临床试验。主要疗效结局是静脉血栓栓塞，主要安全性结局是个别研究定义的大出血。筛选 883 项研究后，纳入 46 项 PCNSL 研究（3688 名患者）。平均年龄为 62.4 岁。五项研究探讨了血栓预防（乙酰水杨酸或抗凝[n = 1]）和低分子量肝素（n = 4）的使用。总体而言，420 名患者发生了 VTE（11.4%），其中包括 17 起致命事件（占所有 VTE 的 4%）。两项涉及 77 名患者的 VTE 预防研究发现了 8 例突破性 VTE 事件 (10.4%)。大多数研究（n = 34；74.5%）没有报告严重出血并发症。在报告出血的研究中，2361 名患者中报告了 174 起大出血事件 (7.4%)，其中 3 起归因于血栓预防。 PCNSL 患者似乎面临 VTE 和出血并发症的高风险。未来针对这一人群的临床试验应定期收集有关 VTE 和出血发生率的数据，以帮助临床医生评估这一高危患者人群中血栓预防的风险与获益比。© 2024 作者。

儿童医院获得性静脉血栓栓塞（HA-VTE）已受到广泛关注。我们旨在分析住院儿童中HA-VTE的比例和危险因素。我们对1990年至2023年的4个数据库进行了全面的系统检索。 Cochran Q检验用于评估研究效应大小的异质性，I2统计量用于量化异质性。当异质性较低 (I2 < 25%) 或较高 (I2 > 25%) 时，分别通过固定效应模型或随机效应模型中的反方差加权方法计算汇总估计值。总共 105 篇原始论文研究纳入20,718,294名患者，儿童HA-VTE比例为4.1%（95% CI，2.9%-5.2%）。尽管静脉血栓栓塞的比例在不同研究期间有所增加，但差异无统计学意义。在基于国家的亚组分析中，儿童HA-VTE的比例在英国最低，在西班牙最高；而在基于地区的亚组分析中，该比例在亚洲最低，在北美最高。确定了多种HA-VTE危险因素，包括中心静脉导管的使用、年龄>10岁、手术、损伤、感染、肥胖、机械通气、输血、恶性肿瘤、凝血和出血性疾病以及住院时间。研究中，我们系统分析了住院儿童HA-VTE的比例及危险因素。我们的研究结果为儿科患者 HA-VTE 的预防和治疗提供了宝贵的见解。© 2024 作者。