本研究评估了乳腺癌相关成纤维细胞 (CAF) 和乳腺癌 (BCa) 细胞之间的旁分泌信号传导。解决 BCa 肿瘤微环境 (TME) 中的细胞间通讯将有助于新疗法的开发。在这里，我们利用了我们的专利 TAME（组织结构和微环境工程）3D 培养微生理系统，这是一个适合 BCa TME 研究的拟病化身。我们在 3D BCa 细胞和 CAF 中单独培养或一起共培养，发现共培养时，CAF 增强了肿瘤细胞的侵袭特性，如肿瘤细胞增殖和扩散到周围基质的增加所示。 3D 培养物的分泌组分析显示 CAF 分泌相对较高的 IL-6。当癌细胞和 CAF 共培养时，还观察到粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的分泌显着增加。我们推测 CAF 分泌的 IL-6 以旁分泌方式发挥作用，诱导癌细胞表达和分泌 GM-CSF。通过评估暴露于 CAF 条件培养基 (CAF-CM) 的癌细胞中 STAT3 的激活和 GM-CSF 的基因表达，证实了这一点。此外，用 BCa cell-CM 处理 CAF 会导致 GM-CSF 短暂上调，随后显着下降，表明 CAF 中 GM-CSF 受到严格调控。 CAF 分泌的 IL-6 驱动 BCa 细胞中 STAT3 的激活，进而驱动 GM-CSF 的表达和分泌。结果，暴露于 BCa 细胞分泌的 GM-CSF 的 CAF 上调炎症相关基因，如 IL-6、IL-6R 和 IL-8，从而形成正反馈循环。我们认为，CAF 中 GM-CSF 的严格调控可能是一种新的调控途径，旨在破坏 CAF:BCa 细胞共生关系。这些数据提供了管理 BCa TME 的细胞间通信网络的另一部分。

胰腺癌是一种高度致命的疾病，通常在晚期才被诊断出来，其 5 年总生存率约为 10%。目前的治疗方法效果有限，强调需要新的治疗选择。本次范围界定综述旨在确定和总结 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂（包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和 FGFR 特异性抑制剂）在 FGFR 改变的胰腺癌中的临床前和临床研究。我们纳入了分析不同人群的疗效、安全性和生存结果的研究。对主要数据库的全面检索确定了 73 项相关研究：32 项临床前研究、16 项临床研究和 25 项灰色文献研究。临床试验主要关注疗效（20 项研究）和安全性（14 项研究），涉及生存结果的研究较少。 FGFR1 是研究最多的改变，其次是 FGFR2 和 FGFR4。尽管 FGFR 改变在胰腺癌中相对罕见，但现有数据（包括有希望的现实生活结果）表明 FGFR 抑制剂具有巨大潜力。然而，需要更广泛的研究来确定正确的遗传驱动因素并收集可靠的生存数据。正在进行和未来的试验预计将提供更全面的见解，有可能改善 FGFR 改变的胰腺癌患者的靶向治疗。

据报道，基于炎症的预后参数是各种肿瘤疾病的有用工具。胰腺导管腺癌（PDAC）的特点是死亡率高，因此非常需要可靠的预后标志物。然而，文献中关于不同可用评分的疗效仍存在不一致。这项回顾性单项研究纳入了 2000 年 1 月至 2018 年 12 月在埃尔兰根大学医院接受 PDAC 初次切除术的 207 例患者。中心研究。不同的生物标志物，包括术前中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、C反应蛋白（CRP）-白蛋白比值（CAR）、淋巴细胞-CRP比值（LCR）、预后营养分析了 PNI 指数 (PNI) 和改良格拉斯哥预后评分 (mGPS) 预测总生存期 (OS) 的能力。在我们的队列中，中位总生存期为 20.7 个月。在研究的生物标志物中，NLR 和 PNI 被确定为独立的预后标志物（风险比 (HR) 1.6 (1.0-2.5)，p = 0.048 和 HR 0.6 (0.4-0.9)，p = 0.018），而 PLR、CAR、LCR mGPS 在多变量分析中没有达到显着性。亚组分析显示，NLR 和 PNI 的预后价值在局部晚期肿瘤分期（pT3/4 和 pN ）中尤为明显。NLR 和 PNI 可以作为评估接受胰腺切除术的 PDAC 患者预后的有价值的工具，尤其是在局部晚期肿瘤阶段。然而，当前文献中相互矛盾的结果强调需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现。

嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 在血液恶性肿瘤中显示出显着的疗效，但在实体瘤中的反应有限。在实体瘤中，CAR-T细胞疗法尤其在脑肿瘤中得到探索。 CAR-T细胞在各种类型的脑肿瘤中表现出有限的临床疗效，这是由于多种因素阻碍了其活性，包括肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞接触脑肿瘤细胞的机会有限、CAR-T细胞运输有限以及体内持久性和高度免疫抑制肿瘤微环境的存在。尽管有这些考虑，最近的一些研究表明，GD2-CAR-T 细胞对弥漫性中线胶质瘤和神经母细胞瘤以及 CARv3-TEAM-E 细胞在胶质母细胞瘤中具有良好的抗肿瘤活性。然而，需要采取策略来提高 CAR-T 细胞在脑肿瘤中的疗效，包括具有多种抗原靶向的先进 CAR-T 细胞设计和联合疗法。

本研究探讨了临床前体外细胞系反应数据和计算模型在确定黑色素瘤治疗中泛 RAF (Belvarafenib) 和 MEK (Cobimetinib) 抑制剂的最佳剂量需求方面的潜力。我们的研究动机是药物组合在增强抗癌反应方面的关键作用，以及需要缩小围绕选择有效剂量策略以最大限度地发挥其潜力的知识差距。在 43 种黑色素瘤细胞系的药物组合筛选中，我们确定了特定剂量NRAS 与 BRAF 突变黑色素瘤的 panRAF 和 MEK 抑制剂的情况。两者都获得了益处，但对于 NRAS 突变型黑色素瘤具有明显更强的协同作用和更窄的剂量范围（NRAS 的平均 Bliss 得分为 0.27，而 BRAF 突变体的平均 Bliss 得分为 0.1）。计算模型和后续分子实验将这种差异归因于负反馈的适应性抵抗机制。我们通过高精度地捕获细胞抑制和细胞毒性反应来预测异种移植物中的肿瘤生长，从而验证了体外剂量反应图的体内可翻译性。我们分析了 Belvarafenib 与 Cobimetinib 的 1 期临床试验的药代动力学和肿瘤生长数据，表明协同作用要求对 NRAS 突变黑色素瘤患者施加了更严格的精确剂量限制。利用临床前数据和计算模型，我们的方法提出了剂量策略，可以优化药物组合的协同作用，同时也带来了保持在精确剂量范围内的现实挑战。总的来说，这项工作提出了一个帮助药物组合剂量选择的框架。

微卫星不稳定性（MSI）已被认为是结直肠癌（CRC）的重要因素。它是由于错配修复 (MMR) 缺陷引起的，主要归因于 MLH1 和 MSH2 功能丧失，导致影响单核苷酸和较长微卫星位点的整体 MMR 缺陷。最近，四核苷酸位点的微卫星不稳定性，与整体 MMR 缺陷背景无关，被认为代表了一个独特的实体，可能对肿瘤发生产生不同的后果。它是由于孤立的 MSH3 在白细胞介素 6 (IL-6) 的影响下从细胞核易位到细胞质而丧失功能的结果。本研究探讨了 MSH3 和 IL-6 信号通路多态性（MSH3 外显子 1、MSH3 3133A/G、IL-6-174G/C、IL-6R 48892A/C 和 gp130 148G/C）对不同疾病发生的影响。通过 PCR-RFLP 和实时 PCR SNP 分析检查散发性 CRC 中微卫星不稳定性的类型。在 CRC 患者中观察到 gp130 148G/C 基因型 (p = 0.037) 和等位基因 (p = 0.031) 分布存在显着差异，其中 C 等位基因在二核苷酸和四核苷酸不稳定的肿瘤中不太常见（孤立的 MSH3 功能丧失）与没有微卫星不稳定性的肿瘤相比。 gp130 的功能多态性可能会调节 IL-6 信号通路，引导其发生与 IL-6 介导的 MSH3 功能丧失相对应的微卫星不稳定性。

对急性髓性白血病（AML）的分子异质性的综合分析，特别是当恶性细胞保留正常核型时，已经有了显着的进展。 2022 年，世界卫生组织 (WHO) 分类和欧洲白血病网 (ELN) 2022 年急性髓系白血病 (AML) 指南进行了重大修订。这些修订恰逢第一版 AML 国际共识分类 (ICC) 的启动。这些修改旨在通过全面整合复杂的遗传和临床参数来改善诊断和治疗结果，并促进创新临床试验的累积。主要更新包括修改 AML 诊断的原始细胞计数标准，WHO 2022 取消了存在 AML 定义异常时 ≥20% 原始细胞的要求，ICC 2022 设置了复发性遗传异常的 10% 截止值。此外，还引入了新的类别，例如 TP53 突变的 AML 和 MDS/AML。 ELN 2022 指南保留了风险分层方法，并强调了可测量残留病 (MRD) 的关键作用，增加了下一代测序 (NGS) 和流式细胞术检测的使用。这些修订强调了精确分类对于有针对性的治疗策略和改善患者治疗结果的重要性。这些分类呈现出多少差异与一致性以及这些分类对临床实践的影响是一个持续的讨论。

关于癌症发病率和死亡率在世界不同社会经济地区的分布有大量文献，但没有一项研究比较死亡率和发病率的空间分布，看看它们是否相互一致。 2007 年至 2018 年，按性别分列的匈牙利 25-64 岁人口中，对所有恶性肿瘤进行了综合研究，并分别对宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和口腔癌进行了研究。在每个案例中，使用疾病绘图、空间回归、风险分析和空间扫描统计将发病率和死亡率的空间分布相互比较，并与剥夺水平进行比较。每种癌症的剥夺和死亡率之间都存在正相关，但男性结直肠癌（相对风险 (RR) 1.00；95% 可信区间 (CI) 0.99-1.02）、胰腺癌（RR： 1.01；95%CI 0.98-1.04）和女性结直肠癌发病率（RR：1.01；95%CI 0.99-1.03），而与乳腺癌呈负相关（RR：0.98；95%CI 0.96-0.99）。疾病图谱分析显示，高发病率和高死亡率地区之间仅部分重叠，通常与贫困无关。我们的结果不仅强调了癌症负担与剥夺之间的不同关系，而且还强调了癌症发病率与死亡率之间不一致的关系，指出了需要特别公共卫生关注的人口地区。

尽管在控制使用 ADT/ARSI 难以治愈的前列腺癌 (PCa) 进展方面取得了一些进展，但大多数患者最终还是死于该疾病，并且迫切需要了解导致 CRPC 发展的机制。一个常见的机制是能够整合来自睾酮水平消失的 AR 信号，YAP 作为共激活剂频繁参与，并指出 Hippo 通路的放松管制是一个主要决定因素。我们最近表明，YAP 通过稳定 Y407 处的磷酸化，通过 TLK1>NEK1 轴进行转录后激活。我们现在通过展示以下内容来巩固这项工作：(1) Y407 的磷酸化对于 YAP 在细胞核中的保留/分配至关重要，而 J54 (TLK1i) 与 YAP-Y407 去磷酸化一起逆转了这一点。 (2) J54 增强了（细胞质）YAP 的降解，抵消了恩杂鲁胺诱导的积累。 (3) 所有这些效应（包括 YAP 核保留）的基础可以通过 pYAP-Y407 与其转录共激活因子 AR 和 TEAD1 更强的关联来解释。 (4) 我们证明，在典型 ARE 和 TEAD1 驱动基因的启动子处，对于 GFP-YAP-wt 的 ChIP 很容易检测到，但对于 GFP-YAP-Y407F 突变体却很难检测到，但在用 J54 处理后会被替换。 (5) 虽然 LNCaP 细胞的异种移植物在 ARSI J54 治疗后显示出快速消退，但在 VCaP 模型中，在 TMPRSS2-ERG 致癌易位的驱动下，肿瘤最初对组合反应良好，但随后复发，尽管 pNek1-T141 持续受到抑制和pYAP-Y407。这表明从长远来看，VCaP 肿瘤的 CRPC 进展有一条替代平行途径，该途径可能与观察到的 ENZ 驱动的 YAP 失调无关，尽管显然一些 YAP 基因靶标（如 PD-L1）在长期 ENZ 治疗后会积累，仍然受到同时添加 J54 的抑制。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡中比例最高的癌症。免疫检查点抑制剂等非小细胞肺癌治疗的进步极大地提高了生存率和长期疾病反应，即使在治疗和围手术期也是如此。不幸的是，耐药性的形成要么是对治疗的初始反应，要么更常见的是初始反应后的进展。已采用多种方式来解决这个问题。本综述将重点关注免疫检查点抑制剂的各种联合治疗，包括添加化疗、各种免疫疗法、放射、抗体药物偶联物、双特异性抗体、新抗原疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞。我们讨论了这些药物与免疫检查点抑制剂联合使用时的状态，重点是肺癌。还回顾了早期毒性信号、耐受性和实施的可行性。我们最后讨论了治疗的后续步骤。