最近的研究表明，细胞邻域在癌症和糖尿病等生物事件的演变中发挥着重要作用。因此，从空间分辨率的单细胞转录组数据或单细胞分辨率的组织成像数据中准确有效地识别细胞邻域至关重要。在这项工作中，我们开发了 CNTools，这是一个计算工具箱，用于对带注释的细胞图像进行端到端细胞邻域分析，包括识别和分析步骤。它包括最先进的细胞邻域识别方法和识别后平滑技术，以及我们新提出的细胞邻域嵌入（CNE）方法和朴素平滑技术，以及几种已建立的下游分析方法。我们在三个真实的 CODEX 数据集上应用 CNTools，并使用平滑技术定量和定性评估识别方法。它表明，采用 Naive Smoothing 的 CNE 总体优于其他方法，并揭示了更令人信服的生物学见解。我们还提供了如何根据输入数据选择适当的识别方法和平滑技术的建议。版权所有：© 2024 Tai et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

自然杀伤（NK）细胞在肿瘤进展过程中经常变得功能失调，但这种表型背后的分子机制仍不清楚。为了探索这一现象，我们建立了激活或不激活 NK 细胞的小鼠淋巴瘤模型。这两种肿瘤类型都会引发 I 型干扰素的产生，导致 NK 细胞中表达类似 T 细胞耗竭的特征，其中包括免疫检查点蛋白 (ICP)。然而，NK 细胞功能障碍仅发生在触发 NK 细胞激活的肿瘤模型中。此外，与阴性细胞相比，ICP 阳性 NK 细胞表现出更高的反应性。此外，NK 细胞功能障碍的发生迅速且暂时与 ICP 诱导无关，而 ICP 诱导是肿瘤生长过程中的后期事件。最后，当刺激停止时，NK 细胞反应性得以恢复，而白细胞介素 15 对这种恢复具有积极影响。因此，我们的数据表明 NK 细胞的反应性是动态控制的，并且 NK 细胞功能障碍是一个与 ICP 表达无关的可逆过程。

胰腺导管腺癌（PDAC）已迅速成为美国癌症相关死亡的第三大原因。这部分是因为其纤维化肿瘤微环境（TME）导致血管化和免疫浸润不良以及随后的化疗和免疫治疗失败。在这里，我们研究了一种免疫治疗方法，通过脂质纳米颗粒 (NP) 共封装传递干扰素基因刺激剂 (STING) 和 Toll 样受体 4 (TLR4) 先天免疫激动剂与诱导衰老的 RAS 靶向疗法相结合，该疗法可以重塑通过衰老相关的分泌表型来抑制免疫抑制 PDAC TME。用这些方案治疗移植和本地 PDAC 小鼠模型导致 PDAC TME 中多种细胞类型对 NP 的摄取增强，诱导 I 型干扰素和其他促炎信号通路，增加肿瘤细胞和抗原呈递细胞的抗原呈递，并随后激活先天性和适应性免疫反应。这种双管齐下的方法在依赖于肿瘤和宿主 STING 激活的临床前 PDAC 模型中产生了有效的 T 细胞驱动和 I 型干扰素介导的肿瘤消退和长期存活。 STING 和 TLR4 介导的 I 型干扰素信号传导还与人类 PDAC 样本中自然杀伤细胞和 CD8 T 细胞免疫增强有关。因此，将局部免疫激动剂递送与全身性肿瘤靶向治疗相结合，可以协调 I 型干扰素驱动的先天性和适应性免疫反应，并对 PDAC 具有持久的抗肿瘤功效。

端粒酶功能或端粒维护缺陷会导致基因组不稳定。端粒长度和/或损耗的改变是被称为端粒生物学疾病或端粒病的罕见疾病的主要特征。这些疾病的分子基础和评估端粒长度的尖端方法的最新进展增加了我们对这一主题的理解。即使同一家族的携带者也有多器官表现和不同表型的报道。在这种情况下，除了先天性角化不良之外，以前被认为是特发性的疾病（即肺纤维化、肝硬化）经常与潜在的端粒维持机制缺陷相关。此外，这些患者容易患上特定的癌症类型，并且在标准化疗方案中表现出异常的敏感性和毒性。当前的综述描述了儿科和成人患者端粒生物学疾病的多种临床表现、它们与致病变异的相关性，以及在管理过程中提高认识和改进多学科方法的注意事项。© 作者 2024。出版者牛津大学出版社代表研究生医学联谊会。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

组蛋白酰化阅读器 11-19 白血病 (ENL) 在维持急性白血病的肿瘤发生中发挥着关键作用，特别是在混合谱系白血病重排 (MLL-r) 白血病中。 ENL 依靠其阅读器域来识别促进致癌基因表达和白血病进展的组蛋白赖氨酸酰化。在此，我们报告了 MS41 的开发，这是一种高效、选择性的 von Hippel-Lindau 招募 ENL 降解剂，可有效抑制 ENL 依赖性白血病细胞的生长。 MS41 诱导的 ENL 降解减少了 ENL 相关转录延伸机制的染色质占用，从而抑制关键致癌基因表达程序并激活分化基因。 MS41 在体内具有良好的耐受性，并且在 MLL-r 白血病异种移植小鼠模型中显着抑制白血病进展。值得注意的是，MS41 还诱导肾母细胞瘤中发现的突变 ENL 蛋白的降解。我们的研究结果强调了药理 ENL 降解在治疗 ENL 依赖性癌症方面的治疗潜力，使 MS41 不仅是一种有价值的化学探针，而且是有待进一步开发的潜在抗癌疗法。

肌动蛋白细胞骨架失调会导致细胞运动异常和肿瘤细胞转移扩散。本研究评估了 MRTF-A 野生型与功能突变体的过表达对乳腺癌 (BC) 细胞迁移和侵袭的影响。我们的研究表明，SRF 的相互作用对于 MRTF-A 诱导的 2D 和 3D 细胞迁移的促进至关重要，而 SAP 域功能对于 3D 细胞迁移的选择性非常重要。 MRTF-A 活性的增加与更有效的膜突出相关，这种表型主要归因于 SRF 与 MRTF 的相互作用。我们证明formin家族蛋白mDia2是MRTF刺激的肌动蛋白前沿聚合和细胞迁移的重要介质。临床 BC 标本的多重定量免疫组织化学和转录组分析进一步证明 MRTF 的核定位与癌细胞的恶性特征以及配对远处转移与原发肿瘤中 MRTF-SRF 基因特征的富集之间存在正相关性。总之，本研究建立了一种依赖 MRTF 的细胞迁移调节的新机制，并为 MRTF 活性与人类乳腺癌恶性程度增加之间的关联提供了证据，证明了未来开发 MRTF-SRF 转录复合物的特定小分子抑制剂的合理性乳腺癌的潜在治疗剂。

作为组蛋白修饰酶，EZH2 介导 H3K27 三甲基化 (H3K27me3)，而 LSD1 则去除 H3K4me1/2 和 H3K9me1/2 中的甲基。在白血病和前列腺癌中观察到这两种酶的组合抑制剂的协同抗癌作用。因此，设计并合成了一系列EZH2/LSD1双重抑制剂来评估其抗癌活性。经过结构-活性研究，最好的化合物之一ML234对前列腺癌细胞系LNCAP、PC3和22RV1表现出优异的抗增殖能力。酶测定确定 ML234 的抗癌效力是通过 EZH2 和 LSD1 的共同抑制介导的。此外，通过Western blot分析证实了ML234诱导的H3K4me2和H3K9me2的积累以及H3K27me3的减少。更重要的是，该化合物在22RV1异种移植小鼠模型中显着抑制肿瘤生长并增强临床药物恩杂鲁胺的治疗效果，表明它可能具有作为前列腺癌抗癌药物的潜力。

药物的作用可分为治疗作用和副作用；副作用是无助于治疗效果的行为。有些副作用是中性的；其他经历过的不良或不愉快则被记录为不良影响。有些药物作用对某些疾病有治疗作用，但对另一些疾病则不利；或急性疾病期间的治疗和维持治疗期间的不良反应。例如，当三环类抗抑郁药用于治疗抑郁症时，抗胆碱能作用可能是不利的，但当该药物用于治疗腹泻性肠易激综合征时，抗胆碱能作用可能是治疗性的。在临床实践中，可以利用药物的副作用或不良反应来控制麻烦的症状。例如，低剂量曲唑酮的镇静作用可能对某些失眠患者有用。在此背景下，研究人员检验了与奥氮平和米氮平相关的食欲和体重增加是否可以有效治疗与癌症和癌症化疗相关的厌食症和恶病质。该主题很重要，因为 30%-50% 的癌症患者可能存在恶病质（晚期癌症患者的患病率较高），而且恶病质的存在与疾病进展和死亡的较高风险相关。许多随机对照试验（RCT）检查了药物干预措施，例如孕激素、皮质类固醇、阿拉莫林和医用大麻治疗癌症相关恶病质；大多数结果令人失望。最近的一项随机对照试验发现，奥氮平（2.5 毫克/天，持续 12 周）可改善接受化疗的局部晚期或转移性癌症患者的食欲、体重、其他营养参数和生活质量。然而，另一项随机对照试验发现，米氮平（30 毫克/天，持续 8 周）对癌症和厌食症患者没有带来营养或人体测量方面的益处。结论是奥氮平而非米氮平值得在患有厌食症和恶病质的癌症患者中进行进一步研究。© 版权所有 2024 Physicians Postgraduate Press, Inc.

过继细胞转移（ACT）是一种增强抗肿瘤免疫力的治疗策略。在此，我们报告用缺氧诱导因子 (HIF) 稳定剂二甲基乙二酰甘氨酸 (DMOG) 离体处理小鼠 CD8 T 细胞，诱导 HIF 与编码共刺激受体 CD81、GITR、OX40 和 4-1BB 的基因结合，导致表达量增加。 DMOG 治疗增加了 T 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤力，针对每种共刺激受体的激动剂抗体进一步增强了这种杀伤力。在荷瘤小鼠中，与使用对照 T 细胞的 ACT 相比，使用经 DMOG 和激动剂抗体离体处理的 T 细胞进行的 ACT 导致肿瘤生长减少，并且 CD8 T 细胞（CD7、CD8A 和 CD8B1）、自然杀伤细胞的瘤内标记物增加（NCR1 和 KLRK1）和细胞溶解活性（穿孔素-1 和肿瘤坏死因子-α）。当用目前临床使用的三种高选择性 HIF 稳定剂处理 CD8 T 细胞时，也会诱导共刺激受体基因表达。

抑制纺锤体阑尾冷却线圈蛋白 1 (SPDL1) 的表达可以减缓疾病进展，并与食管癌患者的不良预后相关。然而，SPDL1在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的具体作用和分子机制尚未被探索。当前的研究旨在利用癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合数据库的数据通过转录组分析来研究 ESCC 中 SPDL1 的表达水平。此外，利用机器学习和生物信息学确定了 SPDL1 所涉及的生物学作用、分子机制和蛋白质网络。采用细胞计数试剂盒8法、EdU染色法和transwell法研究抑制SPDL1表达对ESCC细胞增殖、迁移和侵袭的影响。最后，通过分析TCGA数据库的数据来评估SPDL1表达与癌症免疫浸润细胞之间的相关性。结果显示SPDL1在ESCC组织中过度表达。 ESCC患者SPDL1的表达与年龄相关。 SPDL1共表达基因包括那些参与细胞分裂、细胞周期、DNA修复和复制、细胞衰老和其他过程的基因。 SPDL1相关长非编码RNA的高危评分与ESCC患者的总生存期和癌症进展显着相关（P < 0.05）。抑制SPDL1表达可有效抑制ESCC TE-1细胞的增殖、迁移和侵袭（P < 0.05）。 SPDL1的过表达与Th2和辅助性T细胞的水平呈正相关，与浆细胞样树突状细胞和肥大细胞的水平呈负相关。总之，SPDL1 在 ESCC 中过度表达，并与免疫细胞相关。此外，抑制SPDL1表达可以有效减缓癌细胞的生长和迁移。 SPDL1 是治疗 ESCC 患者的一种有前途的生物标志物。版权所有：© 2024 Liu 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。