肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

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BaijunDong,Jun-YuXu,...

Integrative proteogenomic profiling of high-risk prostate cancer samples from Chinese patients indicates metabolic vulnerabilities and diagnostic biomarkers.

前列腺癌 (PCa) 表现出显着的地理种族差异，这反映在癌症基因组和疾病进展的明显变异上。在这里，我们利用来自 125 名中国男性患者的配对肿瘤和附近组织对局部高风险 PCa 进行全面的蛋白质组学表征，主要目标是识别潜在的生物标志物、揭示关键的致癌事件并描绘预后不良的分子亚型。我们的综合分析强调了 GOLM1 作为非侵入性血清生物标志物的实用性。磷酸化蛋白质组学分析揭示了 FOXA1 上 Ser331 磷酸化在调节 FOXA1-AR 依赖性顺反子中的关键作用。值得注意的是，我们的蛋白质组分析确定了三种不同的亚型，其中代谢性免疫沙漠肿瘤 (S-III) 是一种特别具有侵袭性的亚型，与不良预后和 BCAT2 分解代谢驱动的 PCa 进展相关。总之，我们的研究提供了全面的资源，详细介绍了 PCa 分子发病机制的独特蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征，并为诊断和治疗策略的制定提供了宝贵的见解。© 2024。作者获得 Springer Nature America 的独家许可，公司

KaiwenLi,WenlongZhon...

Neoadjuvant gemcitabine-cisplatin plus tislelizumab in persons with resectable muscle-invasive bladder cancer: a multicenter, single-arm, phase 2 trial.

程序性死亡 1 阻断（替雷利珠单抗）已被批准用于治疗转移性尿路上皮癌，但未作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的一部分。在这项多中心单臂试验 (ChiCTR2000037670) 中，65 名患有 cT2-4aN0M0 MIBC 的参与者接受了新辅助吉西他滨-顺铂联合替雷利珠单抗治疗；其中 57 人接受了根治性膀胱切除术 (RC)。主要终点病理完全缓解 (pCR) 率为 50.9%（29/57，95% 置信区间 (CI) 37.3-64.4%），病理降期（次要终点）率为 75.4%（43/57，95%）接受 RC 的参与者的 CI 62.2-85.9%）。基因组和转录组分析揭示了三种 MIBC 分子亚型 (S)：具有激活的细胞周期途径的 S1（免疫沙漠）、具有激活的转化生长因子-β 途径的 S2（免疫排除）和具有上调的干扰素的 S3（免疫炎症） -α和干扰素-γ反应。事后分析显示 pCR 率为 16% (3/19, S1)、77% (10/13, S2) 和 80% (12/15, S3) (P = 0.006)。总之，用于 MIBC 的新辅助吉西他滨-顺铂联合替雷利珠单抗可提高 pCR 率。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

LauraCarretero-Igles...

ISB 2001 trispecific T cell engager shows strong tumor cytotoxicity and overcomes immune escape mechanisms of multiple myeloma cells.

尽管针对单一肿瘤相关抗原的免疫疗法最近取得了进展，但多发性骨髓瘤患者最终还是会复发。 ISB 2001 是一种 CD3 T 细胞接合剂 (TCE)，共同靶向 BCMA 和 CD38，旨在提高针对多发性骨髓瘤的细胞毒性。通过单一 TCE 靶向两种肿瘤相关抗原，可在模拟自然肿瘤异质性的不同范围的 BCMA 和 CD38 肿瘤表达谱中产生优异的细胞毒性效力，改善对竞争性可溶性因子的抵抗力，并对患者来源的样品和在鼠标模型。尽管 CD38 在人体组织中广泛表达，但与仅靶向 CD38 的 TCE 相比，ISB 2001 在没有肿瘤细胞的情况下表现出 T 细胞激活谱降低。为了确定正在进行的临床试验（NCT05862012）的最佳首次人体剂量，我们利用临床前数据开发了一种创新的定量系统药理学模型，采用最小药理活性剂量方法，从而减少患者接触低效剂量的治疗。© 2024。作者。

XiaoxiaoSun,LaniFWu,...

Targeting therapy-persistent residual disease.

由获得性耐药性导致的疾病复发限制了大多数全身抗癌药物的有效性。在复发前针对残留疾病中的持续性癌细胞已成为增强当前疗法的疗效和持久性的潜在策略。然而，在临床上实施坚持者导向的方法仍然存在障碍。本观点讨论了当前临床前和临床的复杂性，并概述了制定针对治疗持续性残留疾病的临床策略的关键步骤。© 2024。Springer Nature America, Inc.

XunianZhou,ValerieSL...

Vascular heterogeneity of tight junction Claudins guides organotropic metastasis.

癌症与特定器官的转移有关，同时不影响其他器官。乳腺癌表现为肺转移，但很少出现肾转移。以这种差异为例，我们询问了器官特异性转移倾向背后的机制。我们使用转移性乳腺癌的自发和植入模型以及炎症组织纤维化、单细胞测序分析和功能研究来揭示器官特异性转移的因果决定因素。在这里，我们发现血管生成素 2 (Ang2) 介导的肺特异性内皮紧密连接蛋白 Claudin 5 的抑制促进了肺转移，炎症纤维化微环境增强了这种抑制，并被抗 Ang2 阻断抗体阻止，同时肾转移被阻止由非 Ang2 反应性 Claudins 2 和 10 抑制。抑制 Claudins 2 和 10 足以诱导肾转移的出现。这项研究说明了器官特异性血管异质性在决定器官性转移方面的影响，与癌细胞内在机制无关。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

LeaLemaitre,NiaAdeni...

Spatial analysis reveals targetable macrophage-mediated mechanisms of immune evasion in hepatocellular carcinoma minimal residual disease.

肝细胞癌 (HCC) 经常因微小残留病 (MRD) 复发，且在治疗后仍持续存在。在这里，我们使用化疗栓塞后人类 HCC（n = 108 名患者，107 万个细胞）和 MRD 转基因小鼠模型确定了残留肿瘤细胞持续存在的机制。通过单细胞高重细胞计数成像，我们确定了一个空间邻域，其中 PD-L1 M2 样巨噬细胞与干细胞样肿瘤细胞相互作用，与 CD8 T 细胞耗竭和生存不良相关。此外，通过残留 HCC 的空间转录组学，我们发现巨噬细胞来源的 TGFβ1 介导干细胞样肿瘤细胞的持续存在。最后，我们证明在两种小鼠模型中联合阻断 Pdl1 和 Tgfβ 可以排除免疫抑制性巨噬细胞，招募活化的 CD8 T 细胞并消除残留的干细胞样肿瘤细胞：MRD 转基因模型和多柔比星耐药 HCC 的同基因原位模型。因此，我们的空间分析表明，PD-L1 巨噬细胞通过激活干细胞样癌细胞中的 TGFβ 通路来维持 MRD，并针对这种相互作用可以预防 MRD 导致的 HCC 复发。© 2024。作者，获得 Springer Nature 独家许可美国公司

XinyaoQiu,TaoZhou,Sh...

Spatial single-cell protein landscape reveals vimentinhigh macrophages as immune-suppressive in the microenvironment of hepatocellular carcinoma.

肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境异质性对空间单细胞分辨率的影响尚不清楚。在这里，我们通过索引进行联合检测，以分析具有 36 个生物标志物的 401 个 HCC 样本的空间异质性。通过解析肝癌的空间肿瘤生态系统，我们确定了具有不同预后以及基因组和分子特征的空间模式，并揭示了波形蛋白（VIM）高巨噬细胞的进展作用。八个独立队列的整合分析表明，VIMhigh 巨噬细胞和调节性 T 细胞的空间共存可促进肿瘤进展并有利于免疫治疗。功能研究进一步表明，VIMhigh 巨噬细胞通过机械地增加 IL-1β 的分泌来增强调节性 T 细胞的免疫抑制活性。我们的数据提供了对肿瘤微环境结构异质性的深入见解，并揭示了 VIMhigh 巨噬细胞在 HCC 进展过程中的关键作用，这具有个性化癌症预防和药物发现的潜力，并强化了解决癌症治疗的空间信息特征的需求。© 2024 . 作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

XinZhou,YingWang,Zha...

CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms.

人类自然杀伤 T (NKT) 细胞被提议作为实体瘤嵌合抗原受体 (CAR) 治疗的有前途的细胞平台。在这里，我们生成了小鼠 CAR-NKT 细胞，并将其与免疫活性小鼠的 CAR-T 细胞进行了比较。 CAR-NKT细胞和CAR-T细胞在体外表现出相似的抗肿瘤作用，但CAR-NKT细胞通过肿瘤微环境中的CD1d依赖性免疫反应在体内表现出优异的抗肿瘤活性。具体来说，我们表明 CAR-NKT 细胞消除了表达 CD1d 的 M2 样巨噬细胞。此外，CAR-NKT 细胞促进表位扩散并激活针对肿瘤相关新抗原的内源性 T 细胞反应。最后，我们观察到CAR-NKT细胞可以共表达PD1和TIM3，并在高肿瘤负荷模型中表现出耗竭表型。 PD1 阻断以及疫苗接种增强了 CAR-NKT 细胞的抗肿瘤活性。总之，我们的结果证明了 CAR-NKT 细胞在实体瘤中的多模式功能，进一步支持了在临床中开发 CAR-NKT 疗法的基本原理。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc 的独家许可。

RodrigoRomero,TinyiC...

The neuroendocrine transition in prostate cancer is dynamic and dependent on ASCL1.

谱系可塑性是影响治疗结果的癌症进展的标志，但介导这一过程的机制仍不清楚。在这里，我们介绍了一个多功能的体内平台来研究前列腺癌进展过程中的神经内分泌谱系转化。具有人类相关驱动突变（Rb1-/-；Trp53-/-；cMyc 或 Pten-/-；Trp53-/-；cMyc）的移植小鼠前列腺类器官会发展为腺癌，但只有那些 Rb1 缺失的细胞才会进展为侵袭性 ASCL1 神经内分泌腺癌前列腺癌（NEPC）对雄激素受体信号抑制剂具有耐药性。值得注意的是，这种转变需要传统类器官培养无法复制的体内微环境。利用多重免疫荧光和空间转录组学，我们揭示了 ASCL1 细胞起源于 KRT8 管腔细胞，并进展为转录异质性 ASCL1；KRT8-NEPC。已建立的 NEPC 中 Ascl1 缺失会导致短暂消退，随后复发，但移植前将其删除会消除谱系可塑性，导致去势敏感腺癌。该动态模型强调了治疗时机的重要性，并提供了一个识别其他谱系可塑性驱动因素的平台。© 2024。作者。

RisaBurr,IgnatyLeshc...

Developmental mosaicism underlying EGFR-mutant lung cancer presenting with multiple primary tumors.

尽管肺癌吸烟者中多发性原发肿瘤的发生可归因于致癌物诱导的局部癌化，但缺乏已知环境暴露的 EGFR 突变型肺癌患者出现多发性肿瘤的原因仍无法解释。在本研究中，我们确定了 10 名早期可切除非小细胞肺癌患者，他们患有多个解剖学上不同的 EGFR 突变肿瘤。我们使用全外显子组测序 (WES) 和高可变聚鸟嘌呤 (poly(G)) 重复基因分型作为谱系追踪的正交方法，分析了每位患者的多个肿瘤之间的系统发育关系。在四名患者中，通过 WES 和 Poly(G) 谱系追踪评估，发育嵌合体表明存在共同的非生殖细胞来源。在另外两名患者中，我们发现了种系 EGFR 变异，在体外建模时，其信号传导适度增强。因此，除了种系变异之外，发育嵌合现象定义了多种 EGFR 突变原发性肿瘤的遗传易感性的独特机制，对其病因学和临床管理具有影响。© 2024。作者。