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肿瘤
Cell Reports
2024 Aug 21
EiWakamatsu,HiroakiM...
Indirect suppression of CD4 T cell activation through LAG-3-mediated trans-endocytosis of MHC class II.
Cell Reports
免疫检查点受体的阻断在肿瘤免疫治疗中显示出出色的疗效。抗淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 的治疗已被认为是下一个有效的治疗方法，但人们对 LAG-3 介导的免疫抑制机制的了解仍然有限。在这里，利用高分辨率分子成像，我们发现了通过 LAG-3 抑制 CD4 T 细胞的机制，其中抗原呈递细胞 (APC) 上的 LAG-3 结合的主要组织相容性复合体 (MHC) II 类分子聚集在免疫突触的中心区域，并通过 T 细胞受体驱动的内化运动转入表达 LAG-3 的 CD4 和 CD8 T 细胞。 APC 上 MHC II 类分子的下调会导致其抗原呈递功能减弱并损害 CD4 T 细胞活化。从这些数据来看，抗 LAG-3 治疗可有效直接阻断 LAG-3 的抑制信号传导，同时通过 LAG-3 介导的反式内吞作用减少 APC 上的 MHC II 类表达，从而从 T 细胞耗竭中恢复。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2024 Jul 25
SohamAli,KathrynFort...
Impact of DPP4 Inhibition on Survival in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma and Type 2 Diabetes Mellitus.
Cell Death & Disease
二肽基肽酶 IV (DPP4) 是一种细胞表面受体，拥有多种与肿瘤生长和转移有关的底物。先前的研究表明，DPP4 抑制与结直肠癌和肺癌的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 增加之间存在关联，但对乳腺癌或胰腺癌没有益处。然而，迄今为止还没有研究探讨 DPP4 抑制剂 (DPP4i) 对转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者的影响。在这项研究中，我们首次分析了 DPP4i 的使用对 mRCC 和 2 型糖尿病患者的 PFS 和 OS 的影响。我们对弗吉尼亚大学的糖尿病和 mRCC 患者进行了回顾性分析。研究组包括那些在 mRCC 治疗期间接受糖尿病治疗并使用 DPP4i 的患者。对照组包括治疗期间糖尿病治疗方案不包括 DPP4i 的患者。利用 Cox 回归分析确定组间进展和死亡的风险比。 59 名患者符合该研究的条件，其中 11 名患者属于 DPP4i 组，48 名患者属于对照组。 DPP4i 组中有 81.8% 的患者发生癌症进展，对照组有 66.7% 的患者发生癌症进展。组间 PFS（HR：1.60 [95% CI，0.75-3.43]）或 OS（HR：0.69 [95% CI，0.28-1.70]）没有统计学上的显着差异。这项回顾性研究探讨了 DPP4i 对mRCC 和糖尿病患者的结局。 DPP4i 已被证明对某些癌症的 PFS 和 OS 具有有利影响，但对其他癌症则不然。这项研究的结果表明，DPP4i 不会给 mRCC 患者带来临床益处。需要进行更大规模的研究，以更好地阐明 DPP4i 在 mRCC 中的作用以及不同恶性肿瘤中这些药物的差异性肿瘤反应机制。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2024 Aug
TomonoriMatsumoto,Ei...
[Senescence and Cancer].
Cell Death & Disease
经历重大压力（例如不可修复的基因组损伤）的细胞会进入一种称为细胞衰老的状态，其中细胞周期被不可逆转地停滞。最初，细胞衰老被认为是通过阻止可能导致癌症发展的异常细胞的生长来抑制癌变的关键机制。然而，显而易见的是，化疗等治疗诱导的衰老可以通过表现出对细胞死亡的抵抗力并允许癌细胞存活来促进癌症的耐药性。此外，衰老细胞表现出一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的特性，它们释放多种炎症分子和生长因子。通过这些影响肿瘤微环境的SASP因子，衰老细胞可以深入参与多种癌症病理过程，例如癌变和耐药性的获得。本文概述了细胞衰老与癌症发生和进展之间多方面且复杂的相互作用。
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Cell Death & Disease
2024 Aug 27
LixiaZhang,XinyueZho...
CRISPR screen of venetoclax response-associated genes identifies transcription factor ZNF740 as a key functional regulator.
Cell Death & Disease
Venetoclax 等 BCL-2 抑制剂为急性髓性白血病 (AML) 和其他癌症提供了治疗前景，但耐药性带来了重大挑战。了解调节 Venetoclax 反应的机制至关重要。虽然相关研究已经确定了许多与维奈托克敏感性相关的基因，但它们对药物反应的直接影响仍不清楚。在这项研究中，我们针对 Venetoclax 敏感的原发性 AML 样本中上调的约 1400 个基因进行了 CRISPR 敲除筛选，以评估它们对 Venetoclax 反应的直接影响。我们的筛选将转录因子 ZNF740 确定为关键调节因子，其表达一致地预测 FAB 分类亚型中的维奈托克敏感性。 ZNF740 耗竭会导致对 Ventoclax 的耐药性增加，而其过度表达会增强对该药物的敏感性。从机制上讲，我们的综合转录组学和基因组分析确定 NOXA 是 ZNF740 的直接靶标，ZNF740 负向调节 MCL-1 蛋白稳定性。 ZNF740 的缺失会下调 NOXA 并增加 AML 细胞中 MCL-1 的稳态蛋白水平。在 ZNF740 耗尽的细胞中恢复 NOXA 表达可使 AML 细胞对 Venetoclax 治疗重新敏感。此外，我们证明了 MCL-1 和 BCL-2 的双重靶向可有效治疗体内 ZNF740 缺陷的 AML。我们的工作共同系统地阐明了 Venetoclax 反应特征基因之间的因果关系，并将 ZNF740 确立为调节 Venetoclax 敏感性的新型转录因子。© 2024。作者。
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Cell Death & Disease
2024 Aug 27
YiYang,Xue-QinChen,Y...
Circ-0044539 promotes lymph node metastasis of hepatocellular carcinoma through exosomal-miR-29a-3p.
Cell Death & Disease
淋巴结转移（LNM）是肝细胞癌（HCC）的常见侵袭性特征，与不良临床结果相关。通过微阵列分析和生物信息学分析，我们确定了 circ-0044539-miR-29a-3p-VEGFA 轴是 HCC LNM 进展的潜在关键因素。在 HCC 细胞和裸鼠中，circ-0044539 下调或 miR-29a-3p 上调与肿瘤尺寸小、PI3K-AKT-mTOR 通路失活以及关键 LNM 因子（HIF-1α 和 CXCR4）下调相关。此外，circ-0044539还负责外泌体miR-29a-3p的分泌。然后观察到外泌体 miR-29a-3p 迁移到 LN 并下调多形核骨髓源性抑制细胞 (PMN-MDSC) 中的高迁移率组盒转录因子 1 (Hbp1)，诱导形成适合肿瘤定植的微环境。总体而言，circ-0044539 可促进 HCC 细胞 LNM 能力，并通过外泌体在 LN 中诱导免疫抑制环境，凸显其作为 HCC LNM 和 HCC 免疫治疗靶点的潜力。© 2024。作者。
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Cell Death & Disease
2024 Aug 27
PaulaDoria-Borrell,V...
Understanding the intersection between placental development and cancer: Lessons from the tumor suppressor BAP1.
Cell Death & Disease
胎盘是哺乳动物生殖的关键器官，它允许母亲和发育中的胎儿之间进行营养交换和激素信号传导。了解其分子复杂性对于破译正常胚胎发育和肿瘤发生等病理状况至关重要。在这里，我们探讨肿瘤抑制因子 BRCA1 相关蛋白 1 (BAP1) 在癌症和胎盘形成中的多方面作用。 BAP1 最初因其肿瘤抑制特性而被认可，现已成为肿瘤发生和胎盘发育交叉点的关键调节因子。 BAP1 影响重要的细胞过程，例如细胞死亡、增殖、代谢和对缺氧条件的反应。 通过整合肿瘤和发育生物学的见解，我们阐明了 BAP1 精心策划的复杂分子途径。这一观点强调了 BAP1 对癌症和胎盘发育的重大影响，并提出了可以改善妊娠疾病和癌症结果的新治疗策略。© 2024。作者。
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Cell Death & Disease
2024 Aug 27
AnyouWang,ZhenZhang,...
Clinical characteristics and analysis of related factors associated with early death in newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia.
Cell Death & Disease
本研究旨在探讨初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的临床特征及早期死亡相关因素分析。本回顾性研究纳入2010年1月至2022年8月期间就诊于我院并诊断为APL的患者。第一次与 APL 合作。我们分析了他们的临床和实验室特征，并分析了与早期死亡相关的因素。共收集了269例初次诊断为APL的患者。男女比例为6：5，中位年龄为42岁（范围7-80岁）。在初次诊断为 APL 的患者中，有 34 人早期死亡，早期死亡率为 13%。从诊断到死亡的中位时间为 8.5 天（范围 3-24 天）。使用逻辑回归模型对早亡患者和非早亡患者的临床特征进行比较分析，结果显示年龄、初诊时白细胞计数（WBC）和凝血酶原时间（PT）延长是独立风险原发性APL患者早期死亡的影响因素（P<<0.05）。比较早期死亡组与非早期死亡组住院期间的临床特征，发现早期死亡患者住院期间白细胞日均值显着高于非早期死亡患者（P < 0.001）。相反，早期死亡患者的血小板计数（PLT）日均值显着低于未死亡患者（P<0.001）。此外，早亡患者和早亡患者住院期间平均每日PLT输注量（P < 0.05）、纤维蛋白原（Fib）（P < 0.05）和新鲜冰冻血浆（FFP）（P < 0.05）差异有统计学意义。那些没有的人。具体而言，早期死亡组的 PLT 和 FFP 每日平均输注量显着高于非早期死亡组。 34 名早期死亡患者中，有 25 名（74%）的直接死亡原因是脑出血。其余死亡原因包括感染5例（15%），均为严重肺部感染，其中合并分化综合征2例，以及初诊时放弃治疗4例（11%）。 APL、年龄、初诊时WBC、PT延长时间被确定为早期死亡的独立危险因素（P<0.05）。住院期间有关 WBC 和 PLT 的实验室检查结果，以及住院期间输注的 PLT、Fib 和 FFP 也具有统计学意义。脑出血被发现是原发性 APL 患者早期死亡的主要原因。© 2024。作者。
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TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH
2024 Jul 25
,JagannathPalepu,Ita...
'IHPBA-APHPBA clinical practice guidelines': international Delphi consensus recommendations for gallbladder cancer.
TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH
德尔菲共识研究是在国际及亚太肝胰胆协会 (IHPBA-APHPBA) 的支持下进行的，旨在制定全球胆囊癌 (GBC) 管理实践指南。GBC 专家来自 17 个国家，横跨 6 个国家洲，参与了混合四轮德尔菲共识制定过程。该方法涉及电子邮件、在线咨询和面对面讨论。向专家们提出了涵盖 GBC 相关各个领域的 68 个临床问题 (CQ)。只有超过 75% 的参与专家认可后，共识建议才会被接受。在最初受邀参与共识过程的 60 名专家中，有 45 名 (75%) 回复了邀请。 92.6%（63/68）的 CQ 达成了共识。共识涵盖GBC的流行病学方面、早期、偶发和晚期GBC管理、根治性GBC切除的定义、肝切除范围、淋巴结清扫以及临界可切除和局部晚期GBC的定义。这是第一个关于GBC的国际德尔菲共识。这些建议为 GBC 的当前管理提供了统一的术语和实用的临床指南。未解决的有争议的问题，如临界可切除/局部晚期 GBC 需要通过未来的临床研究来解决。版权所有 © 2024 国际肝胰胆协会 Inc. 由 Elsevier Ltd 出版。保留所有权利。
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TRENDS IN NEUROSCIENCES
2024 Aug 26
DanaFriess,Stephanie...
Tools to study neural and glioma stem cell quiescence.
TRENDS IN NEUROSCIENCES
静止是一种长期但可逆的细胞周期停滞状态，是大多数成体干细胞群的适应性特征。在大脑中，静止有助于保护成体神经干细胞免受压力并支持终生神经发生。然而不幸的是，进入静止或缓慢循环状态也是脑癌干细胞的恶性特征。在胶质母细胞瘤中，该过程已得到最好的表征，静止的胶质瘤干细胞优先在放化疗后存活，并且在治疗后重新激活以重新生长肿瘤并驱动复发。在这篇综述中，我们讨论了为研究神经干细胞静止而开发的体外和体内模型，以及如何使用这些工具加深生物学理解并开发针对静止神经胶质瘤干细胞的新疗法。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd 。 版权所有。
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TRENDS IN IMMUNOLOGY
2024 Aug 26
GriffinIKane,MeghanL...
Nanocarrier design for pathogen-inspired innate immune agonist delivery.
TRENDS IN IMMUNOLOGY
在癌症等复杂疾病中，使用先天免疫激动剂调节疾病的细胞因子特征具有治疗前景。新型多激动剂治疗提供了对免疫系统的可调控制，因为它们是独特的病原体启发的，通过促进协同细胞因子反应来引发强大的抗肿瘤反应。然而，主要的战略障碍是确保多激动剂递送到相同的靶细胞，这凸显了使用基于纳米材料的载体的重要性。在这里，我们将纳米载体置于中心舞台，并回顾了与先天免疫受体不同的细胞外和细胞内定位相关的递送障碍。我们讨论了一系列用于多激动剂递送的纳米材料，强调了它们各自的优点和缺点。我们的总体立场是，合理的纳米载体设计对于开发病原体启发的多激动剂免疫疗法至关重要。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。
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