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肿瘤
GENES & DEVELOPMENT
2024 Aug 27
ChaoZhou,YunkeYang,L...
Association of telomerase reverse transcriptase gene rs10069690 variant with cancer risk: an updated meta-analysis.
GENES & DEVELOPMENT
现有证据表明端粒酶激活是肿瘤发生的关键步骤。端粒酶逆转录酶 (TERT) 由人类 TERT 基因编码，对于端粒酶的表达至关重要。 TERT rs10069690 (C > T) 变异被确定与癌症风险相关，然而，结果不一致。因此，我们进行了全面的荟萃分析，旨在阐明该变异与癌症易感性之间的关联。我们在 PubMed、EMbase、MEDLINE 和 Cochrane Library 中进行了截至 2024 年 4 月 30 日的文献检索。总体而言，有 55 项研究涉及 334,196 名患者本研究中包括癌症患者和 741,187 名对照者。所有统计分析均采用STATA软件（版本11.0）进行。汇总结果显示，等位基因模型下rs10069690与癌症风险增加之间存在显着相关性（OR = 1.10，95% CI：1.07-1.13，P < 0.001），尤其是在欧洲和亚洲人群中。按癌症类型分层时，该变异与乳腺癌（OR = 1.11，95% CI：1.07-1.15，P < 0.001）、卵巢癌（OR = 1.14，95% CI：1.10-1.19，P）风险升高相关。 <0.001），肺癌（OR = 1.20，95％CI：1.07-1.35，p = 0.003），甲状腺癌（OR = 1.23，95％CI：1.15-1.32，p <0.001），胃癌（OR = 1.31 ，95% CI：1.19-1.45，P < 0.001）和肾细胞癌（OR = 1.29，95% CI：1.07-1.55，P = 0.007），而肝细胞癌、前列腺癌和胰腺癌的风险降低。我们的结果还表明，该变异与实体癌显着相关（OR = 1.11，95% CI：1.07-1.14，P< 0.001），但与血液肿瘤无关。这项系统荟萃分析表明，TERT rs10069690 变异是一种癌症的危险因素。然而，这种变异的影响可能因不同类型的癌症和不同种族人群而异。© 2024。作者。
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GENES & DEVELOPMENT
2024 Aug 27
KaiZhuang,LishanWang...
Assessment of SWI/SNF chromatin remodeling complex related genes as potential biomarkers and therapeutic targets in pan-cancer.
GENES & DEVELOPMENT
最近的研究发现，编码 SWI/SNF 染色质重塑复合物 (SCRC) 亚基的基因异常表达和突变的发生率惊人地高。然而，SWI/SNF 基因异常表达和突变的致癌作用直到最近才被认识到，导致对这些修饰的了解相对有限。在本研究中，我们全面分析了SCRC相关基因（SCRGs）在泛癌中的表达差异、体细胞突变、潜在的生物学途径、基质或免疫细胞浸润以及药物敏感性。此外，还评估了肾透明细胞癌（KIRC）中 SCRG 的进化趋势、预后特征和免疫治疗反应。 SCRGs 的表达在 14 种肿瘤类型中的 13 种中发生变化，与预后密切相关，并且在 30.9% 的肿瘤患者中发生突变。 SCRGs还与免疫相关途径和肿瘤转移途径密切相关。 SCRGs的表达与免疫评分或基质评分呈正相关，但与肿瘤纯度呈负相关。确定了三种针对 SCRG 的潜在药物（FK866、Ispinesib mesylate 和 WZ3105）。在 KIRC 中，scRNA-seq 分析表明，在肿瘤细胞进展过程中，SCRC 的富集以及与免疫细胞的通讯频率显着下降。在 KIRC 中构建了预后特征，可有效预测 KIRC 的预后。分别通过 qRT-PCR 和 CCK-8 测定验证了从 KIRC 预后特征中鉴定出的 11 个预后基因的异常表达以及 FK866 和 Ispinesib mesylate 对 KIRC 的细胞毒性。我们的研究将 SCRG 确定为潜在的生物标志物和治疗靶点，为肿瘤靶向治疗的 SCRC 提供了新的见解。© 2024。作者。
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GENES & DEVELOPMENT
2024 Aug 27
Zi-XianZhang,YueTian...
Involvement of HDAC2-mediated kcnq2/kcnq3 genes transcription repression activated by EREG/EGFR-ERK-Runx1 signaling in bone cancer pain.
GENES & DEVELOPMENT
骨癌痛（BCP）是骨转移癌症患者的一种普遍症状，但其潜在机制仍然难以捉摸。本研究探讨了DRG神经元Kv7(KCNQ)/M钾通道的转录调控机制及其在大鼠BCP发生中的作用。我们发现 HDAC2 介导的 kcnq2/kcnq3 基因（编码背根神经节 (DRG) 中的 Kv7(KCNQ)/M 钾通道）的转录抑制有助于 DRG 神经元的敏化和大鼠 BCP 的发病机制。此外，HDAC2 需要与 MeCP2 和 Sin3A 形成辅阻遏物复合物，以执行 kcnq2/kcnq3 基因的转录调控。此外，EREG 被确定为 HDAC2 介导的 kcnq2/kcnq3 基因转录抑制的上游信号分子。 EREG/EGFR-ERK-Runx1 信号传导的激活，随后诱导 HDAC2 介导的 DRG 神经元中 kcnq2/kcnq3 基因的转录抑制，导致荷瘤大鼠的神经元过度兴奋和疼痛超敏反应。因此，EREG/EGFR-ERK-Runx1 信号传导的激活，以及随后 DRG 神经元中 HDAC2 对 kcnq2/kcnq3 基因的转录抑制，是大鼠 DRG 神经元致敏和 BCP 发病机制的基础。这些发现揭示了导致癌症患者骨转移相关疼痛的潜在可靶向机制。© 2024。作者。
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GENES & DEVELOPMENT
2024 Aug
YangChen,Yan-YanXie,...
[Clinical Characteristics and Prognostic Relevance of Co-Mutated Genes in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutations].
GENES & DEVELOPMENT
探讨共突变基因对FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的急性髓系白血病（AML）患者的临床特征及影响。共纳入273例FLT3 AML患者，共突变基因数据收集患者的数据以进一步分析患者的预后。通过PCR扩增产物直接测序和二代测序（NGS）对FLT3及其他常见突变进行定量。当根据从FLT3突变类型来看，TET2、GATA2、NRAS和ASXL1突变频率在4组中差异有统计学意义（均P < 0.05）。当将患者分为等位基因比率（AR）≥0.5和<0.5组时，发现两组间FLT3-ITD、FLT3-ITD-TKD-、NPM1、NRAS和C-kit的频率存在显着差异（所有 P < 0.05）。将患者分为正常组和异常核型组时，发现两组间FLT3-ITD、FLT3-TKD、NPM1、GATA2、C-kit频率差异有统计学意义（均P < 0.05）。合并FLT3-TKD（包括FLT3-ITD TKD）的AML患者的中位总生存期（OS）长于单独合并FLT3-ITD的患者（P < 0.05）。 FLT3 TET2 型 AML 患者的 OS 和无复发生存期（RFS）均短于 FLT3 TET2- 型患者（均 P < 0.05）。共突变基因的突变频率与 FLT3 亚型、核型相关。和增强现实。具有 FLT3-TKD 的 AML 患者比单独具有 FLT3-ITD 的患者具有更长的 OS，而具有 TET2 共突变的患者具有更短的中位 OS 和 RFS。
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GENES & DEVELOPMENT
2024 Aug
LiSheng,Ya-JiaoLiu,J...
[Characteristic Analysis of Adult Acute Myeloid Leukemia Patients with PTPN11 Gene Mutation].
GENES & DEVELOPMENT
探讨成人急性髓系白血病（AML）患者PTPN11基因突变及其相关基因突变的发生情况，并分析其临床特征。采用二代测序和Sanger测序检测51个基因突变，多重PCR检测用于检测2017年1月至2022年7月江南大学附属医院、常州市第二人民医院、无锡市人民医院和无锡市第二人民医院收治的451例初诊成人AML患者的41个融合基因。在451例原发性成人AML患者中，PTPN11检测出基因突变34例，突变率为7.5%。在这 34 名患者中，发现了 37 个 PTPN11 改变，这些改变完全是错义突变，影响位于 N-SH2（31 例）和 PTP（6 例）结构域内的残基，并且绝大多数聚集在外显子 3 中。PTPN11 突变患者的血小板计数为76.5（23.5，119.0）×109/L，显着高于野生型患者的41.0（22.0，82.5）×109/L（P < 0.05）。而PTPN11突变型患者与野生型患者在性别、年龄、外周血白细胞计数、血红蛋白、骨髓原始细胞等方面差异均无统计学意义（P>0.05）。在FAB亚型中，PTPN11突变主要分布在M5中，其次是M2和M4，M3和M6中较少见。 PTPN11突变型和野生型患者FAB亚型分布无显着性差异（P>0.05）。共有118例AML患者检出融合基因阳性，其中PTPN11突变患者MLL-AF6阳性发生率高于野生型患者（P < 0.01）。 34例PTPN11突变患者中，97.1%伴有其他突变，从高到低依次为NPM1（38.2%）、NRAS（32.4%）、FLT3-ITD（32.4%）、DNMT3A（32.4%）和KRAS（23.5%）。 %)等。PTPN11突变在AML患者中有一定的发生率，绝大多数集中在外显子3。所有这些突变都是错义突变，并且最常与NPM1突变同时存在。 PTPN11突变的FAB分型多表现为M5亚型，与较高的血小板计数相关。
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Gastric Cancer
2024 Aug 27
MitsuroKanda,NaoTaka...
Preclinical toxicological assessment of amido-bridged nucleic acid-modified antisense oligonucleotides targeting synaptotagmin XIII for intra-abdominal treatment of peritoneal metastasis of gastric cancer.
Gastric Cancer
胃癌腹膜转移与预后不良密切相关。在之前的临床前概念验证研究中，一种酰胺桥核酸 (AmNA) 修饰的反义寡核苷酸 (ASO)（命名为 ASO-4733）靶向编码突触结合蛋白 XIII (SYT13) 的基因，抑制形成突触结合蛋白所需的细胞功能。胃癌细胞腹膜转移。 ASO-4733 在小鼠异种移植模型腹腔内给药时取得了治疗效果。在这里，我们对 Syt13 缺陷小鼠进行了分析，以确定 ASO-4733 腹腔内给药的药代动力学和毒性。确定了 Syt13 缺陷对小鼠的影响。在食蟹猴和大鼠中进行了良好实验室规范毒性试验和 ASO-4733 腹内给药的毒代动力学。研究了 ASO-4733 静脉注射或腹腔注射给大鼠的药代动力学。Syt13 缺陷小鼠表现出正常的生殖、器官功能和运动功能。每周腹腔内施用 ASO-4733（125 mg/kg），相当于 4 周内估计临床剂量增加 50 倍，食蟹猴具有良好的耐受性。在大鼠中，每周腹腔内施用 ASO-4733 后观察到脱靶毒性（不可归因于杂交）。与静脉给药相比，腹腔给药后 ASO-4733 的血药浓度更低且上升更缓慢。ASO-4733 腹腔给药的临床前概况表明其适合进入胃癌腹膜转移患者的临床试验.© 2024。作者获得国际胃癌协会和日本胃癌协会的独家许可。
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EUROPEAN RADIOLOGY
2024 Aug 27
QiYongHAi,AnnDKing,Y...
Predictive markers for head and neck cancer treatment response: T1rho imaging in nasopharyngeal carcinoma.
EUROPEAN RADIOLOGY
研究 T1rho（一种新的癌症定量成像序列）在治疗前和早期治疗中预测鼻咽癌 (NPC) 治疗反应的潜力，并将结果与弥散加权成像 (DWI) 的结果进行比较。T1rho 和 DWI对 41 名前瞻性招募的患者在治疗前和治疗早期进行了原发性鼻咽癌成像。根据放化疗 (CRT) 后所有患者的活检，比较残余组和非残余组之间的平均 preT1rho、preADC、intraT1rho、intraADC 以及 T1rho (ΔT1rho%) 和 ADC (ΔADC%) 的变化百分比 (n = 29 ）或无（n = 12）诱导化疗（IC），以及接受 IC 的亚组中对 IC 的反应者和非反应者之间的差异，使用 Mann-Whitney U 检验。 p 值 < 0.05 表示具有统计学意义。检测到平均 T1rho (p = 0.049) 和平均 ADC (p< 0.01) 的早期治疗内显着变化（使用配对 t 检验），大多数显示 T1rho 下降（ 63.4%），ADC 增加（95.1%）。与无反应者 (n = 12) 相比，IC 有反应者 (n = 17) 表现出更高的 preT1rho (64.0 ms vs 66.5 ms) 和 ΔT1rho% 更大的下降 (- 7.5% vs 1.3%) (p < 0.05) 。 CRT后的非残留组（n = 35）与残留组（n = 6）相比，显示出更高的intraADC（0.96 vs 1.09 × 10-3 mm2/s）和更大的ΔADC％增加（11.7％vs 27.0） %) (p = 0.02)。在 T1rho 上可以检测到早期治疗中的变化，并显示出预测 IC 后肿瘤缩小的潜力。 T1rho可能与DWI互补，与T1rho不同，DWI不能预测IC的反应，但可以预测CRT后的非残留疾病。T1rho在预测治疗反应方面有潜力补充DWI。与 DWI 不同，它预测 IC 后原发性 NPC 的缩小，但不预测 CRT 后残留疾病。T1rho 的变化在 NPC 癌症治疗过程中早期被检测到。治疗前和早期治疗中 T1rho 的变化可预测 IC 的反应，但不能预测 CRT 后的残留疾病。 T1rho 可用于补充 DWI，用 DWI 预测 CRT 后的残留疾病。© 2024。作者。
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EMBO REPORTS
2024 Aug 27
ZainebJaved,DongHuiS...
Drp1 splice variants regulate ovarian cancer mitochondrial dynamics and tumor progression.
EMBO REPORTS
异常的线粒体裂变/融合动力学通常与包括癌症在内的病理学相关。我们发现裂变蛋白 Drp1 (DNM1L) 的选择性剪接变体导致肿瘤细胞中线粒体裂变/融合调节的复杂性。相对于其他转录本，缺乏外显子 16 的 Drp1 选择性剪接变体的高肿瘤表达与卵巢癌患者的不良预后相关。缺乏外显子 16 会导致 Drp1 定位于微管，并减少与线粒体裂变位点的关联，最终导致线粒体网络融合、呼吸作用增强、代谢变化以及体外和体内促肿瘤表型增强。这些效应被设计用于特异性靶向缺乏外显子 16 的内源表达转录物的 siRNA 所抑制。此外，缺乏外显子 16 会消除线粒体对促凋亡刺激的裂变，并导致对化疗药物的敏感性降低。这些数据强调了 Drp1 选择性剪接的病理生理学重要性，强调了改变肿瘤细胞中 Drp1 剪接变体相对表达的不同功能和后果，并强烈建议在未来以 Drp1 为重点的研究中考虑选择性剪接。© 2024。作者（ s）。
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ECOTOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL SAFETY
2024 Aug 26
ImranAhamedKhan,Ting...
In vivo toxicity of upconversion nanoparticles (NaYF4:Yb, Er) in zebrafish during early life stages: Developmental toxicity, gut-microbiome disruption, and proinflammatory effects.
ECOTOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL SAFETY
稀土掺杂上转换纳米颗粒（Ln-UCNP）被认为是生物医学和工业应用等各个领域有前景的材料。然而，有关其毒性和环境风险的数据和报告很少。在这些情况下，必须获得数据以充分了解潜在的毒性和不良结果途径。在本研究中，系统评估了早期发育阶段斑马鱼胚胎中未包被的 Ln-UCNP 核（NaYF4:Yb、Er）的毒性。研究发现 Ln-UCNP 具有多种毒性作用，例如对存活率的影响、延迟孵化时间、缩短体长、改变心率和血液循环（显着减少）以及响应光周期刺激的神经行为损伤。生物成像显示，72 hpf 时，Ln-UCNP 分布在绒毛膜、眼睛和皮肤上。然而，口服后会在咽、食道和肠道中蓄积。 Ln-UCNP 会破坏宿主相关微生物（肠道微生物群）的多样性和丰度，导致斑马鱼中有害细菌的流行率增加。转录组学和独创性通路分析 (IPA) 预测白细胞介素 8 (IL-8) 信号传导、神经炎症、心脏肥大信号传导通路、免疫和炎症相关反应干扰素-γ (ifnγ) 和 miR-155 作为调节作用的关键介质。在此基础上，建立了一个因果网络，显示差异表达基因（DEG）的诱导基因表达之间存在密切联系，例如 Ln-UCNPs 处理后的一氧化氮合酶 2（nos2）和肿瘤坏死因子（tnf）下游不良后果，特别是促进细胞凋亡、肝损伤和炎症反应。最后，RT-qPCR 分析证实了暴露幼虫中 nos2 和 tnf 的表达上调，这与 lyz: DsRed 转基因斑马鱼暴露 120 hpf 时荧光标记的中性粒细胞和巨噬细胞数量增加的观察结果一致，这共同证明了Ln-UCNPs 对生物体的促炎作用。总之，我们说明了 Ln-UCNP 核心对斑马鱼的发育毒性、肠道微生物组破坏和促炎作用，IPA 分析的因果网络可能有助于进一步阐明 Ln-UCNP 的不良后果途径。版权所有 © 2024作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。
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NATURE METABOLISM
2024 Aug
YijianQiu,OliviaTSta...
The unique catalytic properties of PSAT1 mediate metabolic adaptation to glutamine blockade.
NATURE METABOLISM
培养的癌细胞经常依赖于谷氨酰胺的消耗以及随后谷氨酰胺酶 (GLS) 的水解。然而，这种代谢成瘾可能会在肿瘤微环境中消失，导致 GLS 抑制剂在临床上无效。在这里，我们发现谷氨酰胺成瘾的乳腺癌细胞通过 AMPK 介导的丝氨酸合成途径 (SSP) 上调来适应慢性谷氨酰胺饥饿或 GLS 抑制。在这种情况下，SSP的关键产物不是丝氨酸，而是α-酮戊二酸(α-KG)。从机制上讲，我们发现磷酸丝氨酸转氨酶 1 (PSAT1) 在谷氨酸耗尽时具有持续产生 α-KG 的独特能力。对谷氨酰胺饥饿或 GLS 抑制具有抵抗力的乳腺癌细胞高度依赖于 SSP 提供的 α-KG。因此，抑制 SSP 可以防止对谷氨酰胺阻断的适应，从而产生有效的药物协同作用，抑制乳腺肿瘤的生长。这些发现强调了代谢冗余如何与环境相关，作用于同一底物的不同代谢酶的催化特性决定了哪些途径可以支持特定营养环境中的肿瘤生长。这反过来又对针对癌症代谢的疗法产生了实际影响。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。
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