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肿瘤
Epigenetics & Chromatin
2024 Aug 27
XinZhuang,PengChen,R...
Mendelian randomization analysis reveals the combined effects of epigenetics and telomere biology in hematologic cancers.
Epigenetics & Chromatin
端粒缩短和表观遗传修饰是衰老和血液疾病的关键因素。本研究通过表观遗传时钟探讨端粒长度和表观遗传年龄加速（EAA）与血液癌症、血细胞和生化标记物的关系。本研究主要利用欧洲血统人群的全基因组关联研究作为工具变量，探索通过双向双样本孟德尔随机化 (MR) 方法来确定暴露与结果之间的因果关系。 MR 技术包括逆方差加权 (IVW)、MR Egger 和加权中值模式。使用 Cochran's Q 检验和 MR Egger 截距评估 MR 的异质性和多效性，并通过多变量 MR (MVMR) 进一步验证结论的稳健性。我们的研究表明，较长的端粒长度显着增加多发性骨髓瘤、白血病和癌症的风险。淋巴瘤（OR > 1，P < 0.05）并建立端粒长度与红细胞指数之间的因果关系，例如RBC（OR = 1.121，PIVW = 0.034），MCH（OR = 0.801，PIVW = 2.046e-06）， MCV（OR = 0.801，PIVW = 0.001）和MCHC（OR = 0.813，PIVW = 0.002）。此外，MVMR分析揭示了DNA甲基化PhenoAge加速与碱性磷酸酶之间的关联（OR = 1.026，PIVW = 0.007）。该研究阐明了端粒长度、EAA和血液恶性肿瘤之间的关系，进一步强调了端粒长度和EAA的预后意义。这加深了我们对血液疾病发病机制的理解，可以为风险评估和治疗策略提供信息。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Aug 27
SrinivasuKarri,Quinn...
The role of hexokinases in epigenetic regulation: altered hexokinase expression and chromatin stability in yeast.
Epigenetics & Chromatin
人己糖激酶 2 (HK2) 在调节 Warburg 效应中发挥着重要作用，即使在充足的氧气存在下，该效应也会将葡萄糖代谢为乳酸，并提供中间代谢产物以支持癌细胞增殖和肿瘤生长。 HK2 过度表达已在多种类型的癌症中观察到，并且针对 HK2 驱动的 Warburg 效应已被建议作为一种潜在的癌症治疗策略。鉴于表观遗传酶利用代谢中间体作为底物或辅助因子来进行细胞中组蛋白的翻译后修饰和核酸修饰，我们假设改变 HK2 表达可能会影响表观基因组，从而影响酵母中的染色质稳定性。为了检验这一假设，我们在酿酒酵母细胞中建立了不同酵母己糖激酶 2 (HXK2) 表达的遗传模型，并研究了 HXK2 依赖性代谢对亲本核小体转移、关键的 DNA 复制耦合表观遗传过程和染色质稳定性的影响。通过比较携带hxk1Δ、hxk2Δ单缺失或hxk1Δ hxk2Δ双缺失的突变酵母细胞与野生型细胞的生长情况，我们首先证实HXK2是酵母细胞生长中的主导HXK。令人惊讶的是，在酵母中操纵 HXK2 表达，无论是通过过表达还是缺失，对亲代核小体组装仅产生边际影响，但有明显的趋势，即染色质不稳定性降低。然而，用 2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG)（一种被提议作为抗癌治疗的临床糖酵解抑制剂）靶向酵母细胞，会显着增加染色质的不稳定性。我们的研究结果表明，在缺乏 HXK2 的酵母细胞中，替代品HXK1 或葡萄糖激酶 1 (GLK1) 等 HXK 在支持糖酵解方面发挥作用，其水平足以维持表观基因组稳定性。虽然我们的研究证明 2-DG 治疗会增加表观遗传不稳定性，但观察到的效果似乎依赖于 Hxk2 的非糖酵解功能。因此，需要进行更多研究来确定 2-DG 影响染色质稳定性的分子机制。© 2024。作者。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Aug 27
HongquanWang,JoshuaS...
Epigenetic modification of ferroptosis by non-coding RNAs in cancer drug resistance.
Epigenetics & Chromatin
耐药性的发展仍然是癌症治疗的主要挑战。铁死亡是一种独特的受调节细胞死亡类型，在抑制肿瘤生长方面发挥着关键作用，为治疗化疗耐药性提供了新的机会。越来越多的研究表明，非编码 RNA (ncRNA) 的表观遗传修饰可以决定癌细胞对铁死亡的脆弱性。在这篇综述中，我们首先总结了化疗耐药性在癌症生长/发展中的作用。然后，我们总结了铁死亡的核心分子机制、其上游表观遗传调控及其下游对化疗耐药的影响。最后，我们回顾了理解 ncRNA 如何调节铁死亡并由此调节化疗耐药性的最新进展。本综述旨在增强对 ncRNA 介导的调节铁死亡的表观遗传调控机制的一般理解，强调 ncRNA-铁死亡轴作为克服化疗耐药性的关键药物靶标。© 2024。作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024
DERShengSun,Jung-Soo...
P53 Status Influences the Anti-proliferative Effect Induced by IFITM1 Inhibition in Estrogen Receptor-positive Breast Cancer Cells.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
已知干扰素诱导的跨膜蛋白 1 (IFITM1) 参与乳腺癌进展。我们的目的是研究其在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞（具有野生型p53）和他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中的作用。ER阳性乳腺癌细胞系，具有野生型p53的MCF-7和具有野生型p53的T47D使用突变体p53。我们通过用 4-羟基他莫昔芬长期培养 MCF-7 细胞，建立了 MCF-7 衍生的他莫昔芬耐药细胞系 (TamR)。MCF-7 细胞中的 IFITM1 抑制显着降低了细胞生长和迁移。与对照 MCF-7 细胞相比，使用 siRNA 或鲁索替尼抑制 IFITM1 的 MCF-7 细胞在他莫昔芬处理后显示细胞活力降低。出乎意料的是，与 MCF-7 细胞相比，TamR 细胞中 IFITM1 的 mRNA 和蛋白水平降低。使用 siRNA 或鲁索替尼抑制 IFITM1 的 TamR 细胞在用他莫昔芬处理后显示细胞活力没有变化。使用 siRNA 敲低 P53 降低了 MCF-7 细胞中 IRF9 的 mRNA 水平，增加了 SOCS3 的 mRNA 和蛋白水平，表明 p53 的丢失或突变可以通过乳腺癌中的 JAK/STAT 信号通路影响 IFITM1 的诱导。此外，使用 siRNA 敲低 p53 的 MCF-7 细胞在他莫昔芬治疗或 IFITM1 抑制后显示细胞活力没有下降，表明 p53 状态可能对他莫昔芬治疗或 IFITM1 抑制后细胞死亡很重要。IFITM1 抑制可能增强对他莫昔芬的敏感性关于野生型 p53、ER 阳性乳腺癌细胞中 p53 依赖性 IFN 信号增强的研究。版权所有 © 2024，国际抗癌研究所（George J. Delinasios 博士），保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Aug 27
EhsanMalek,PriyankaS...
The TGFβ type I receptor kinase inhibitor vactosertib in combination with pomalidomide in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase 1b trial.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
功能性阻断转化生长因子-β (TGFβ) 信号通路可提高细胞毒性和免疫疗法的疗效。在此，我们进行了一项 1b 期研究（ClinicalTrials.gov.，NCT03143985），以确定口服 TGFβ I 型受体激酶抑制剂 vactosertib 联合用药的安全性、耐受性和最大耐受剂量（200mg，每日两次）的主要终点泊马度胺治疗已接受≥2 种化学免疫疗法的复发性和/或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者。次要终点显示出持续的临床反应、良好的药代动力学参数和 82% 的 6 个月无进展生存率。 Vactosertib 联合泊马度胺在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，并且不良事件情况可控。探索性分析表明，vactosertib 与泊马度胺联合治疗还降低了患者骨髓中的 TGFβ 水平以及表达免疫抑制标记物 PD-1 的 CD8 T 细胞的水平。体外实验表明，vactosertib pomalidomide 联合治疗降低了 MM 细胞系和患者肿瘤细胞的活力，并增加了 CD8 T 细胞的细胞毒活性。 Vactosertib 是一种安全的治疗药物，具有肿瘤内在活性，可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制挑战，从而重振 T 细胞健康。 Vactosertib 有望改善对传统药物耐药的、经过大量治疗的 MM 患者的免疫治疗反应。© 2024。作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Aug 27
MariYokoi,AtsushiYon...
Subjective symptoms are triggers for the detection of immune checkpoint inhibitor-induced interstitial lung disease and associate with disease severity: a single-center retrospective study.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
间质性肺疾病（ILD）是最常见的致命性免疫相关不良事件（irAE）之一。 ILD 的发展会对抗癌药物治疗的持续产生不利影响，包括免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗和预后。目前尚无既定有用的临床指标可用于早期检测 ILD。此外，导致主治医生怀疑 ICI 诱发 ILD (ICI-ILD) 的因素仍不清楚。本研究旨在探讨接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者基于主观症状的ICI-ILD检测及其与疾病严重程度的关系。这是一项回顾性观察研究。我们招募了 2014 年 9 月至 2021 年 4 月期间在京都大学医院接受抗 PD-1/PD-L1 抗体的患者。根据引发怀疑 ILD 发展的因素，将发生 ICI-ILD 的患者分为两个不同的组。 “主观症状”组被定义为根据主观症状检测出ILD的患者。相反，“常规检查”组被定义为根据预定的常规检查怀疑患有 ILD 的患者。评估各组ILD的严重程度，并检查其与呼吸道症状变化的关系。 在接受抗PD-1/PD-L1抗体的926名患者中，51名患者（5.5%）发展为ICI-ILD。肺癌患者ICI-ILD的发生率显着高于其他癌症患者（P<0.001）。在ICI-ILD患者中，27名患者（52.9%）被归入“主观症状”组。 “主观症状”组3-5级ICI-ILD病例比例显着高于“常规检查”组（76.2% vs. 23.8%，P = 0.010）。末次就诊时，在疑似ILD发病前，27例患者中有21例（77.8%）无症状或呼吸道症状无变化。主观症状引发怀疑3-5级ICI-ILD。加强监测和患者教育对于早期发现 ICI-ILD 至关重要，因为 ILD 可能发展迅速。我们的研究结果可能有助于在临床实践中管理 ICI-ILD。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug
Yong-QingZhou,Xiao-Y...
[Expression and Function of circ_0073585 in Acute Myeloid Leukemia].
Cellular & Molecular Immunology
目的 探讨环状RNA（circRNA）circ_0073585在急性髓系白血病（AML）患者骨髓中的表达水平、临床意义及功能。 检测106例初诊AML患者和38例对照者骨髓样本中circ_0073585的表达水平。通过实时定量PCR (RQ-PCR) 检测。比较两组差异并分析其临床意义。通过受试者工作特征曲线（ROC）评估circ_0073585表达对AML的诊断价值。将慢病毒过表达circ_0073585载体和空载体的THP-1细胞分为两组：circ_0073585-THP-1和NC-THP-1组。采用CCK-8法和流式细胞术研究circ_0073585对THP-1细胞增殖、存活、凋亡及药物敏感性的影响。与对照组相比，AML患者骨髓中circ_0073585的表达水平显着降低（ P < 0.001）。 circ_0073585高表达组和低表达组白细胞计数、血小板计数（P < 0.01）和染色体风险（P < 0.05）差异有统计学意义。与NC-THP-1细胞相比，circ_0073585-THP-1细胞增殖和活力减弱（P < 0.01），凋亡率增加（P < 0.01），对高三尖杉酯碱的敏感性增强（P < 0.05）和盐酸柔红霉素（P<0.001）升高。AML患者circ_0073585表达水平降低。 circ_0073585的过表达可以抑制白血病细胞的增殖和活力，促进细胞凋亡，增加白血病细胞对化疗药物的敏感性。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 27
ZhongkuiJin,WangXu,K...
The novel circFKBP8/miR-432-5p/E2F7 cascade functions as a regulatory network in breast cancer.
Cellular & Molecular Immunology
环状 RNA (circRNA) 能够影响乳腺癌 (BC) 的发展。然而，circFKBP8（也称为 hsa_circ_0000915）在 BC 中的作用和潜在机制仍然很大程度上未知。使用定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR)、蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 检测进行表达分析。通过评估体外细胞增殖、迁移能力、侵袭和干性来确定对细胞功能表型的影响。通过 RNA Pull-down、双荧光素酶报告基因和 RNA 免疫沉淀 (RIP) 测定检查 microRNA (miR)-432-5p 和 circFKBP8 或 E2F 转录因子 7 (E2F7) 之间的关系。异种移植试验用于鉴定 circFKBP8 在体内的功能。CircFKBP8 在 BC 组织和细胞中呈高水平存在。 circFKBP8 高表达与 BC 患者较差的总生存期相关。 CircFKBP8 抑制可抑制 BC 细胞的体外增殖、迁移能力、侵袭和干性。 CircFKBP8 抑制可阻断体内异种移植肿瘤的生长。从机制上讲，circFKBP8 作为 miR-432-5p 海绵来调节 E2F7 表达。 CircFKBP8通过miR-432-5p调节BC细胞恶性行为，而miR-432-5p通过E2F7影响这些细胞表型。我们的观察证明，circFKBP8通过miR-432-5p/E2F7级联促进BC细胞恶性表型，提供了一种有前途的治疗方法BC 的预后目标。© 2024。作者。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug
Hui-XiaGuo,Shu-YaCao...
[Comparison of Blood Oxygen Saturation Detection Methods in Patients with Hyperleukocytic Acute Leukemia].
Cellular & Molecular Immunology
探讨高白细胞急性白血病（HAL）患者使用动脉血氧饱和度（SaO2）和指尖脉搏血氧饱和度（SpO2）进行血氧检测时哪个指标更有优势。在这项前瞻性研究中，SaO2和SpO2之间的差异为18分析HAL患者（观察组）和14例患者（对照组），以及差异与白细胞（WBC）计数的关系。观察组SaO2低于SpO2（P <0.05），SpO2 -SaO2 差异与 WBC 计数呈正相关 (r =0.47)。然而，对照组SaO2和SpO2之间没有统计学差异。观察组采集动脉血后随着检测时间的延长,SaO2、PO2呈下降趋势,但差异无统计学意义。对照组SaO2和PO2无下降趋势。HAL患者存在SaO2低于SpO2的现象，即假性低氧血症，这种现象可能是白血病细胞体外耗氧过多造成的。床边实时监测，无创，是检测HAL患者血氧状况的较好方法。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug
Yong-LiangZheng,Ting...
[Clinical Study of Venetoclax Combined with Azacitidine in the Treatment of Patients with Adult Acute Myeloid Leukemia].
Cellular & Molecular Immunology
目的评价维奈托克联合阿扎胞苷化疗治疗未经治疗的成人急性髓系白血病（AML）患者的疗效和毒副作用。对我院附属医院血液科收治的48例未经治疗的成人AML患者进行回顾性分析。 2020年1月至2022年12月井冈山大学。其中，26例患者接受维奈托克联合阿扎胞苷化疗（观察组），22例患者接受柔红霉素联合阿糖胞苷化疗（对照组）。比较两组患者完全缓解率（CR）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及不良反应（AR）的差异。年龄差异无统计学意义治疗前两组间性别比、三系细胞绝对值、骨髓原始细胞比例（均P>0.05）。观察组CR率、ORR率显着高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组骨髓抑制、粒细胞增多、继发感染、黏膜损伤、肝肾损伤、心脏毒性、胃肠道毒性等不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的中位PFS和中位OS均显着优于对照组（P < 0.05）。维奈托克联合阿扎胞苷治疗初治成人急性髓系白血病的缓解率高于常规化疗。 Venetoclax联合阿扎胞苷化疗可减少血液学相关副反应，延长AML患者的缓解期和生存期。
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