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肿瘤
Stem Cell Research & Therapy
2024
PeterSChang,Yi-ChunC...
Manufacturing CD20/CD19-targeted iCasp9 regulatable CAR-TSCM cells using a Quantum pBac-based CAR-T engineering system.
Stem Cell Research & Therapy
CD19 靶向嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法推动了复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤治疗的范式转变。然而，超过 50% 的 CD19-CAR-T 治疗患者会出现疾病进展，这主要是由于抗原逃逸和低持续性。临床预后很大程度上受到 CAR-T 细胞功能和全身细胞因子毒性的影响。此外，高效、经济、持续地生产临床相关数量的病毒工程 CAR-T 细胞仍然是一个挑战。使用高效的基于piggyBac转座子的载体Quantum pBac™（qPB），我们开发了一种无病毒细胞工程系统，用于开发和生产多重CAR-T疗法。在这里，我们在体外和体内证明，使用 qPB™ 可以有效地生产一致、稳健和功能性的 CD20/CD19 双靶向 CAR-T 干细胞记忆 (CAR-TSCM) 细胞用于临床应用。特别是，我们表明，来自癌症患者的 qPB™ 制造的 CAR-T 细胞可以有效扩增，快速根除肿瘤，并且可以通过 iCasp9 自杀基因诱导药物安全地控制。因此，使用 qPB™ 系统简单地制造多重 CAR-T 细胞有可能提高疗效并扩大 CAR-T 疗法的可及性。版权所有：© 2024 Chang 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
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JCI Insight
2024 Aug 27
JeromeMKarp,AramSMod...
Deconvolution of the tumor-educated platelet transcriptome reveals activated platelet and inflammatory cell transcript signatures.
JCI Insight
肿瘤教育血小板（TEP）是用于诊断和监测癌症的液体活检的潜在方法。然而，血小板肿瘤教育的机制尚不清楚，与 TEP 相关的转录本通常不是肿瘤相关转录本。我们证明，肿瘤转录物直接转移到循环血小板不太可能是 TEP 信号的来源。我们使用 CDSeq（一种潜在狄利克雷分配算法）对胶质母细胞瘤患者血液样本中的 TEP 信号进行解卷积。我们证明，血小板转录组中很大一部分转录物源自非血小板细胞，并且使用该算法可以去除污染转录物。此外，我们使用该算法的结果来证明 TEP 代表更活化的血小板的子集，其中还包含通常与非血小板炎症细胞相关的转录本，表明这些炎症细胞可能在肿瘤微环境中将转录本转移到血小板然后在流通中发现。我们的分析提出了一种处理 TEP 转录组数据的有用且有效的方法，以能够分离与特定肿瘤相关的独特 TEP 信号。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2024 Aug 25
LeZhang,YuewenYu,Kek...
Tumor microenvironment ameliorative and adaptive nanoparticles with photothermal-to-photodynamic switch for cancer phototherapy.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
臭名昭著的肿瘤微环境（TME）通常在光疗进展过程中变得更加恶化，从而阻碍了抗肿瘤功效。为了克服这个问题，我们在此报告了改善和适应性纳米粒子（TPASIC-PFH@PLGA NPs），它同时逆转缺氧TME并将光活性从光热主导状态切换到光动力主导状态，以最大化光疗效果。 TPASIC-PFH@PLGA NPs 的设计是将富氧液体全氟己烷 (PFH) 纳入颗粒内微环境中，以调节 AIE 光敏剂 TPASIC 的分子内运动。 TPASIC 具有独特的聚集增强活性氧 (ROS) 生成功能。 PFH的掺入使TPASIC处于初始分散状态，从而促进活跃的分子内运动和光热转换效率。而 PFH 挥发会导致纳米颗粒塌陷并形成紧密的 TPASIC 聚集体，从而大大提高 ROS 生成效率。因此，PFH 的掺入不仅目前可以促进 TPASIC 的光热和光动力功效并增加瘤内氧水平，而且还使智能光热到光动力开关能够最大限度地提高光疗性能。 PFH和AIE光敏剂的结合最终提供了比具有固定光热和光动力功效的传统光治疗剂更优异的抗肿瘤效果。这项研究提出了一种新的纳米工程策略来改善 TME 并调整治疗方式以适应改变后的 TME，从而实现先进的抗肿瘤应用。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Aug 27
MargoAertgeerts,Sara...
Unlocking the Complexity: Exploration of Acute Lymphoblastic Leukemia at the Single Cell Level.
Epigenetics & Chromatin
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的癌症。 ALL 起源于前体淋巴细胞，随着时间的推移，前体淋巴细胞会发生多种基因组变化，包括染色体重排和点突变。虽然在过去 30 年里，人们在 ALL 中发现并描述了多种基因组缺陷，但直到最近几年，克隆异质性才被认识到。由于单细胞测序技术的最新进展，已经从分析数百个细胞发展到同时分析数千个细胞，肿瘤异质性的研究现在成为可能。可以在单细胞水平上探索不同的模式：DNA、RNA、表观遗传修饰以及细胞内和细胞表面蛋白。在这篇综述中，我们描述了这些技术并强调了它们在 ALL 生物学研究中的优点和局限性。此外，多组学技术和空间维度的结合可以提供对细胞间通讯的深入了解。我们描述了不同的单细胞测序技术如何帮助揭示 ALL 的分子复杂性，揭示其发展、异质性、其与白血病微环境的相互作用以及可能的复发机制。© 2024。作者，独家向 Springer Nature Switzerland AG 授予许可。
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Epigenetics & Chromatin
2024 Aug 27
PCarballo-Pacoret,AC...
Unraveling the three-dimensional (3D) genome architecture in Neurodevelopmental Disorders (NDDs).
Epigenetics & Chromatin
人类基因组由数百万对碱基组成，是生命的蓝图，编码细胞过程的指令。然而，基因组不仅仅是线性序列；而且是线性序列。相反，DNA 和组蛋白的复合物（称为染色质）在各个层面上表现出复杂的组织，这深刻地影响着基因表达和细胞功能。了解基因组组织的核心是三维 (3D) 基因组研究的新兴领域。利用 Hi-C 等先进技术，研究人员揭示了基因组元件的非随机配置，强调了它们在转录调控和疾病机制中的重要性。拓扑关联结构域 (TAD) 划分了具有优先内部相互作用的染色质区域，在基因调控中发挥着至关重要的作用，并且越来越多地与癌症和精神分裂症等各种疾病有关。然而，它们在神经发育障碍（NDD）中的作用仍然知之甚少。在这里，我们重点关注 NDD 中跨进化和细胞类型之间的 TAD 和 3D 保守。对基因组组织及其对疾病影响的研究在理解 ASD（自闭症谱系障碍）等 NDD 病因学方面取得了重大突破。通过阐明自闭症谱系障碍的广泛表现，研究人员旨在揭示导致其异质性的潜在遗传和表观遗传因素。此外，将 TAD 破坏与 NDD 联系起来的研究强调了空间基因组组织在维持大脑正常发育和功能方面的重要性。总之，这篇综述强调了基因组组织、转录控制和疾病病理学之间错综复杂的相互作用，揭示了基本的生物过程，并提供了对 ASD 等 NDD 背后机制的见解。© 2024。作者获得独家许可德国施普林格出版社 (Springer-Verlag GmbH)，隶属于施普林格自然集团。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Aug
EsraAydemir
Anti-Inflammatory Immunomodulatory Activity of Valacyclovir on the in Vitro Activated Mammalian Macrophages.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
阿昔洛韦，通常称为阿昔洛韦，是一种核苷类似物，在体外对人疱疹病毒 6 (HHV-6)、巨细胞病毒 (CMV)、水痘带状疱疹病毒 (VZV) 和单纯疱疹病毒 (HSV) 表现出抗病毒活性。伐昔洛韦是阿昔洛韦的氨基酸酯前药。我们检查了伐昔洛韦（也是一种抗病毒剂）对炎症的影响。在一定浓度范围的伐昔洛韦存在下，脂多糖 (LPS) 会激活哺乳动物巨噬细胞。采用肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素 6 (IL-6)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和 IL-12p40 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 来测量生产水平我们的结果表明，伐昔洛韦对 LPS 激活的哺乳动物巨噬细胞具有抗炎活性。伐昔洛韦有潜力在临床环境中用作具有抗炎特性的抗病毒药物分子。未来的研究需要进一步证实其对不同免疫系统细胞类型的活性。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2024 Oct 07
ApostoliaMTsimberido...
Immunologic signatures of response and resistance to nivolumab with ipilimumab in advanced metastatic cancer.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
迫切需要识别预测免疫检查点抑制剂（ICI）反应的泛肿瘤生物标志物。在 AMADEUS 临床试验 (NCT03651271) 中，评估了各种晚期实体瘤患者的瘤内 CD8 百分比的变化及其对 ICI 的反应。根据肿瘤 CD8 水平对患者进行分组：CD8 <15%（CD8-低）的患者接受纳武单抗（抗 PD-1）加伊匹单抗（抗 CTLA4），CD8 ≥15%（CD8-高）的患者接受纳武单抗单一疗法。 79 名患者（72 名 CD8 低和 7 名 CD8 高）接受了治疗。 CD8低的疾病控制率为25.0%（18/72；95% CI：15.8-35.2），CD8高的疾病控制率为14.3%（1/7；95% CI：1.1-43.8）。 35.9% (14/39; 95% CI: 21.8-51.4) 的患者肿瘤从治疗前 CD8 <15% 转变为治疗后 ≥15%。多组学分析表明，CD8 低反应者具有炎症性肿瘤微环境预处理，并且治疗后 CD8 T 细胞、CD4 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞的涌入增强了这种微环境。这些发现揭示了转移性疾病患者 ICI 反应的关键泛癌免疫学特征。© 2024 Tsimberidou 等人。
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CLINICAL NUCLEAR MEDICINE
2024 Aug 28
FahadMarafi,Abdulred...
68Ga-Trivehexin PET/CT in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer to the Brain.
CLINICAL NUCLEAR MEDICINE
在分子影像时代和渴望以非侵入性手段研究肿瘤组织微环境的时代，新的放射性示踪剂靶向分子的寻找和开发仍在继续。 αvβ6-整合素是一种异二聚体糖蛋白跨膜受体，其独特之处在于它仅在上皮细胞中表达。它在肺癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌症中表达上调。它在癌症中发挥促进侵袭、抑制细胞凋亡、调节基质金属蛋白酶的表达以及激活TGF-β的作用。 αvβ6 的表达表明预后不良，有助于开发靶向治疗。 68Ga-Trivehexin 对该整合素的亲和力为 85%-88%。版权所有 © 2024 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。
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Cellular & Molecular Immunology
2024
ZithaRedemptaIsingiz...
Platelet and epithelial cell interations can be modeled in cell culture, and are not affected by dihomo-gamma-linolenic acid.
Cellular & Molecular Immunology
越来越多的证据表明血小板在卵巢癌的发生和进展中发挥作用，卵巢癌是一种由输卵管引起的高度致命的疾病，目前尚无早期检测或预防的方法。血栓形成是卵巢癌患者死亡的主要原因，表明癌症改变了血小板行为。本研究的目的是开发人血小板和卵巢癌细胞病理相互作用的细胞培养模型，使用正常 FT 上皮细胞作为健康对照，并测试抗血小板二高-γ-亚麻酸的效果。 DGLA）在模型中。健康细胞和癌细胞都会引起血小板聚集，但血小板只影响癌细胞球体的形成，对健康细胞球体的形成没有影响。当自然形成的上皮细胞球体暴露于不允许两种细胞类型直接相互作用的transwell插入物中的血小板时，血小板导致癌细胞形成的球体尺寸增加，但不增加健康细胞形成的球体尺寸。当使用磁性纳米梭技术形成的癌细胞球体与血小板直接物理接触时，血小板引起球体凝结。在卵巢癌细胞中，DGLA 在低至 100 μM 的剂量下可促进上皮间质 (EMT) 转变，在 ≥150 μM 的剂量下可抑制代谢活力并诱导细胞凋亡。 DGLA剂量≤150μM用于避免DGLA对癌细胞的直接影响，对我们模型中血小板和卵巢癌细胞的病理相互作用没有影响。这些结果表明，血小板与卵巢癌细胞的病理相互作用可以在细胞培养中建模，并且 DGLA 对这些相互作用没有影响，这表明靶向血小板是降低卵巢癌患者癌症侵袭性和血栓形成风险的合理方法。然而，DGLA 并不是该策略的合适候选者。版权所有：© 2024 Isingizwe 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 27
RajeshViswanathan,Do...
Development of Natural-Product-Inspired ABCB1 Inhibitors Through Regioselective Tryptophan C3-Benzylation.
Cellular & Molecular Immunology
癌症中耐药性的出现是一个严重的威胁。 ABC/P-gp 转运蛋白的上调在很大程度上促成了这种现象的出现。 尽管经过 30 年的努力，对人体细胞毒性最小的有效 ABC/P-gp 抑制剂的研究仍在进行中。 受Nocardioazine A（一种抑制 P-gp 的海洋生物碱）的启发，我们报告了一种区域选择性途径来产生吲哚-C3-苄基环-L-Trp-L-Trp DKP。我们已报道，exo-C3-N-Dbn--Trp2 (13) 作为一种领先的 ABCB1 抑制剂，比维拉帕米更有效。 C3N-Dbn-Trp2 恢复了耐药人类癌细胞的化疗敏感性，并且对细胞增殖没有不利影响。 在此，我们报告了几种此类 C3 功能化吡咯并吲哚啉作为 ABCB1 抑制剂。 分子对接研究的结果表明，ABCB1 和抑制剂之间通道的相互作用是抑制剂功效的有力预测因子。基于荧光检测，我们得出结论，最有效的抑制剂是对氰基衍生的外切-C3-N-Dbn-Trp2 (33a)，紧随其后的是几种类似物。我们将基于通道处抑制剂相互作用的预测关联起来，为改进 ABCB1 抑制剂的设计提供了线索。这项工作为从环-L-Trp-L-Trp DKP 支架设计一类新型抑制剂奠定了基础。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。
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