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肿瘤
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 26
MomokoNakamura,Kazuh...
Modelling and drug targeting of a myeloid neoplasm with atypical 3q26/MECOM rearrangement using patient-specific iPSCs.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
涉及增强子劫持的结构变异会诱导异常癌基因表达并导致肿瘤发生。一种罕见的易位 t(3;8)(q26.2;q24) 与 MECOM 和 MYC 重排相关，导致骨髓肿瘤预后不佳。世界卫生组织最新分类将 MECOM 重排的髓系肿瘤视为具有遗传异常的急性髓系白血病 (AML)。最近，诱导多能干细胞（iPSC）技术的越来越多的使用有助于阐明血液恶性肿瘤的致病过程。然而，其在研究髓系肿瘤中增强子劫持的效用仍不清楚。在本研究中，我们从携带 t(3;8)(q26.2;q24) 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中生成 iPSC 系，并将其分化为造血祖细胞，以用 t(3;8) 模拟 MDS 的病理生理学（q26.2；q24）。我们的 iPSC 模型再现了原发患者的 MECOM 表达变化以及 MECOM 启动子和 MYC 血液增强子簇 (BENC) 中的组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化 (H3K27ac) 模式。此外，我们揭示了溴结构域和额外末端基序 (BET) 抑制剂通过抑制活化的 MECOM 对 iPSC 衍生的 MDS 细胞的凋亡作用。我们的研究证明了 iPSC 模型对于揭示染色体结构变化导致的增强子劫持的精确机制以及发现癌症治疗的潜在候选治疗药物的有用性。© 2024 作者。英国血液学杂志由英国血液学会和约翰·威利出版
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2024 Aug 26
EmilArjunKumar,Kooro...
CREBBP histone acetyltransferase domain mutations predict response to mTOR inhibition in relapsed/refractory follicular lymphoma.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
尽管滤泡性淋巴瘤 (FL) 具有临床和分子异质性，但在常规临床实践中仍然缺乏生物标志物导向的治疗方法，但 EZH2 突变型 FL 中的 EZH2 抑制剂他泽美司他是一个明显的例外。在这里，我们通过对临床试验中接受 mTORi 依维莫司或替西罗莫司治疗的 21 名复发/难治性 FL 患者的活检进行靶向突变分析，研究了基因突变状态是否可以预测 FL 对临床 mTOR 抑制剂 (mTORi) 的反应。我们观察到 mTORi 应答者中 CREBBP 催化组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域内的突变富集，并描述了包含这些突变的 FL 的独特转录特征和共存突变；强化了人们对 CREBBPHAT 突变作为关键生物决定因素的认识，及其作为佛罗里达州治疗生物标志物的前景。© 2024 作者。英国血液学杂志由英国血液学会和约翰·威利出版
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CANCER IMAGING
2024 Aug 26
BeatrizOcaña-Tienda,...
Growth dynamics of lung nodules: implications for classification in lung cancer screening.
CANCER IMAGING
人们认为在癌症筛查中观察到的肺结节呈指数增长，并且已提出将其相关的体积倍增时间（VDT）用于结节分类。这项回顾性研究旨在阐明肺结节的生长动态，并确定良性或恶性的最佳分类。数据分析来自参加 I-ELCAP 筛查计划的 180 名参与者（73.7% 男性）（140 名原发性肺癌和 40 名良性肺癌） ）在切除前每年进行三次或多次 CT 检查。作为分类方法对衰减、体积、质量和生长模式（减速、线性、次指数、指数和加速）进行评估和比较。大多数肺癌（83/140）和少数良性结节（11/40）表现出加速，比指数增长模式。一半（50%）的良性结节和 26.4% 的恶性结节显示出生长减慢。生长模式的差异允许对结节恶性肿瘤进行分类，最有效的个体变量是两年间隔扫描之间体积的增加（ROC-AUC = 0.871）。前两次随访的相同指标得出的 AUC 值为 0.769。进一步分类为实体、部分实体或非实体，结果得到改善（第一年 ROC-AUC 为 0.813，第二年为 0.897）。在我们的数据集中，大多数肺癌与良性肺癌相比表现出加速生长。体积生长的测量可以区分良性和恶性结节。当添加有关结节致密性的信息时，其分类能力会增加。这两个有意义且容易获得的变量的组合可用于评估肺癌结节的恶性程度。© 2024。作者。
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BJU INTERNATIONAL
2024 Aug 26
MuhammadAli,YoungSuk...
Salvage stereotactic ablative body radiotherapy after thermal ablation of primary kidney cancer.
BJU INTERNATIONAL
旨在评估挽救性立体定向消融体部放疗 (SABR) 治疗热消融 (TA) 后复发性肾细胞癌 (RCC) 的有效性和安全性。本研究是一项多机构回顾性分析，对 TA 后接受 SABR 的患者进行了多机构回顾性分析。 2016 年和 2020 年。主要研究结果是无局部失败，根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) v1.1 进行放射学评估。 SABR 后的远处衰竭、癌症特异性生存 (CSS)、总生存 (OS)、治疗相关毒性和肾功能变化是次要结果。 Kaplan-Meier 方法用于估计无局部和远处失败、CSS 和 OS。纳入了 17 名患有 18 个活检确诊 RCC 的患者，SABR 时的中位年龄（四分位距 [IQR]）为 75.2 (72.6) -68.7）年，中位（IQR）肿瘤大小为3.5 （1.9-4.1）厘米，随访（反向Kaplan-Meier方法）为3.36 （95％置信区间[CI] 1.6-4.1）年。 17 名患者中有 6 名有孤立肾。 5 名患者在 SABR 之前重复 TA 失败。从 TA 手术到 SABR 的中位时间 (IQR) 为 3.03 (1.5-5.1) 年。无患者出现局部进展，局部控制率为100%。四名患者（其中两名患有基线转移性疾病）经历了远处进展。 3 年时的远处无进展生存率、CSS 和 OS 分别为 72.1% (95% CI 51.9%-100%)、92.3% (95% CI 78.9%-100%) 和 82.1% (95% CI 62.1%-100) ％）， 分别。 SABR前的中位肾小球滤过率（IQR）为58（40-71）mL/min，末次随访时为48（33-57）mL/min。没有患者经历 3 级毒性或继续发展为终末期肾病。结果表明，对于 TA 后复发性 RCC 患者，SABR 似乎是一种有效且安全的挽救策略。© 2024 BJU International。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2024 Aug 22
QiongZhu,YingLi,Chen...
Cytotoxic diterpenoids from Croton kongensis inhibiting tumor proliferation and migration.
BIOORGANIC CHEMISTRY
32 种二萜类化合物，包括 18 种对映贝壳杉烷（1-6 和 12-23）、九种 8,9-seco-对映贝壳杉烷（7-8 和 24-30）、四种对映枞树烷（9-10、和 31-32)，从巴豆 (Croton kongensis) 的树枝和叶子中分离出一种巴豆叶烷 (11)。通过光谱数据分析、TDDFT-ECD 和 GIAO NMR 计算以及 X 射线晶体学研究确定了先前未报道的 crokokaugenoids A-H (1-8)、crokoabiegenoids A-B (9-10) 和 crokocrotogenoid A (11) 的结构。评估了所有化合物对五种人类肿瘤细胞系的细胞毒活性，并讨论了构效关系。生物学测试表明，化合物1具有很强的抗增殖活性，将细胞周期阻滞在G2/M期，并诱导MDA-MB-231细胞凋亡。机制研究表明，化合物1通过靶向线粒体增加细胞内活性氧（ROS）并调节STAT3和FAK信号通路来抑制肿瘤增殖和迁移。总的来说，这些发现支持了化合物 1 作为一种有希望的抗癌药物的巨大潜力。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 24
FrederickLLocke,Satt...
Tocilizumab Prophylaxis Following Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 是一种自体抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，已批准用于复发/难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者。大多数接受 axi-cel 治疗的患者都会经历细胞因子释放综合征 (CRS) 和/或不良神经系统事件 (NE)。为了探索使用 axi-cel 降低 CAR T 细胞相关毒性的潜在方法，在关键的 ZUMA-1 试验中添加了几个安全性扩展队列。ZUMA-1 队列 3 是一个探索性安全队列，研究了 IL-1 的使用6 受体阻断抗体托珠单抗和抗惊厥左乙拉西坦作为 axi-cel 治疗患者 CRS 和 NE 的预防。R/R LBCL 患者入组第 3 组，在第 -5 天至 -3 天接受预处理化疗，然后单次输注第0天的axi-cel（2×106细胞/kg）。axi-cel输注后48小时给予预防性托珠单抗（8 mg/kg）。主要终点是 CRS 和 NE 的发生率和严重程度。关键的次要终点包括不良事件的发生率、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期 (OS) 和生物标志物分析（例如循环 CAR T 细胞、细胞因子、趋化因子）。 40-第 3 组中纳入了两名患者，其中 38 名患者接受了 axi-cel 治疗。在24个月的分析中，92%和87%的患者发生任何级别的CRS和NE，分别有3%和42%的患者发生≥3级CRS和NE。发生 1 例 5 级 NE（脑水肿）。最短随访时间为 24 个月，ORR 为 63%，39.5% 的患者有持续缓解。经过 48 个月的随访，中位 OS 为 34.8 个月（95% CI，5.4 - 不可估计）。 ZUMA-1 队列 3 中的 CAR T 细胞扩增与关键队列 1 和 2 相当。与托珠单抗介导的 IL-6R 抑制一致，血清 IL-6 水平相对于队列 1 和 2 有所增加。≥3 级 NE 为与脑脊液中 IL-6 水平、促炎细胞因子和骨髓细胞升高相关。基于这些发现，不建议预防性使用托珠单抗来预防 CAR T 细胞相关的不良事件，并且预防性左乙拉西坦对患者的有益效果仍不确定与 R/R LBCL。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug
JoanneBowen,SofiaBra...
Preclinical and clinical evaluation through serial colonoscopic evaluation of neratinib-induced diarrhea in HER2-positive breast cancer-A pilot study.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 (neratinib) 被批准用于 HER2 阳性、早期和转移性乳腺癌 (BC) 患者。来那替尼相关腹泻是早期停药的最常见原因。临床前研究确定了来那替尼引起腹泻的机制以及预防和预防措施的基本原理。我们研究了来那替尼对大鼠肠道的影响，并对接受来那替尼治疗的 HER2 阳性 BC 患者进行了结肠发病机制的 2 期研究 (NCT04366713)。检查接受来那替尼或媒介物的雌性白化 Wistar 大鼠的结肠样本的组织病理学变化。 HER2 阳性 BC 患者每天接受一次 neratinib 240mg，持续长达 1 年。在基线和第 28 天收集结肠镜活检，以确定与大鼠病理学一致的变化。大鼠结肠的外观明显改变，具有相似的短路电流（Isc）以及对卡巴胆碱和毛喉素的反应。与对照治疗的动物相比，来那替尼治疗的动物中没有发现粘膜屏障丧失和/或分泌倾向显着增加。四名可进行终点评估的患者中有两名出现轻微的病理变化，与大鼠模型基本相似。临床前证据支持来那替尼引起的腹泻的炎症成分，而没有粘膜屏障功能丧失。 BC 患者的结肠镜检查结果表明，neratinib 治疗导致结肠轻度或无病理变化。© 2024 作者。生理报告由 Wiley periodicals LLC 代表生理学会和美国生理学会出版。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024 Aug 26
VilmaDembitz,HannahL...
Stearoyl-CoA desaturase inhibition is toxic to acute myeloid leukemia displaying high levels of the de novo fatty acid biosynthesis and desaturation.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
为了改善急性髓系白血病 (AML) 患者的预后，需要识别特定的、治疗上可行的脆弱性（理想情况下存在于多种突变背景中）。我们将脂肪酸 (FA) 去饱和的关键酶硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD) 确定为患者预后的预测指标，并使用临床级抑制剂 SSI-4 表明 SCD 抑制 (SCDi) 是一种治疗脆弱性跨体外和体内多种 AML 模型。多组学分析表明 SCDi 会引起脂毒性，从而通过多效性效应诱导 AML 细胞死亡。对 SCDi 的敏感性与 AML 对 FA 去饱和的依赖性相关，无论突变情况如何，并且受 FA 生物合成活性的调节。最后，我们发现脂毒性会增加化疗引起的 DNA 损伤，并且标准化疗进一步使 AML 细胞对 SCDi 敏感。我们的工作支持开发 AML 中的 FA 去饱和酶抑制剂，同时强调识别反应的预测生物标志物和经过生物学验证的联合疗法的重要性，以实现其全部治疗潜力。© 2024。作者。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Nov
KexinYi,XiaojuWang,S...
Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
循环肿瘤DNA (ctDNA) 是从肿瘤细胞脱落到外周血液循环中的裸露DNA 分子。它们包含肿瘤特异性基因突变和其他有价值的信息。 ctDNA 被认为是液体活检中最重要的分析物之一。在过去的几十年中，许多研究人员开发了各种检测策略来进行定量或定性 ctDNA 分析，包括基于 PCR 的检测和基于测序的检测。越来越多的研究表明ctDNA作为生物标志物在肿瘤的诊断、预后和异质性方面的巨大价值。在这篇综述中，我们首先概述了基于数字 PCR (dPCR) 和基于下一代测序 (NGS) 的 ctDNA 检测系统的发展。此外，我们还介绍了基于各种生物传感器的新兴ctDNA分析策略，如电化学生物传感器、荧光生物传感器、表面等离子体共振和拉曼光谱，以及它们在生物医学领域的应用。最后，我们总结了前面讨论的要点，还涉及到现有的挑战和未来的前景。© 2023 作者。 Wiley‐VCH GmbH 代表中国科学院大学温州研究院出版的《智慧医疗》。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2024
AlekseiMironov,Loren...
Leveraging multi-omics data to infer regulators of mRNA 3' end processing in glioblastoma.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
mRNA 3' 末端加工和聚腺苷酸化的改变广泛涉及许多癌症类型的生物学，包括胶质母细胞瘤 (GBM)，这是最具侵袭性的肿瘤类型之一。尽管从细胞系的功能研究中鉴定出了几种负责替代多腺苷酸化 (APA) 的 RNA 结合蛋白 (RBP)，但它们对体内肿瘤 APA 景观的贡献尚未得到彻底解决。在这项研究中，我们分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的胶质母细胞瘤 (GBM) 样本的大型 RNA-seq 数据集，以确定区分 GBM 主要分子亚型的 APA 模式。我们将这些数据与 RBP 足迹数据以及 ENCODE 联盟测试的大型面板中单个 RBP 耗尽时发生的 APA 事件叠加。我们的分析揭示了 22 个高度一致且具有统计显着性的 RBP-APA 关联，其中 TCGA 和 ENCODE 数据集中 RBP 表达的变化都伴随着 APA。其中，我们在 PRRC2B 基因中发现了一个先前未知的 PTBP1 调节的 APA 事件，在 SC5D 基因中发现了一个 HNRNPU 调节的事件。巴塞尔大学医院获得的配对肿瘤中心-外周 GBM 样本的 RNA 测序数据进一步支持了这两种观点。此外，我们在 siRNA 敲低和过表达实验中验证了 PTBP1 对 PRRC2B 中 APA 的调节，然后在两种胶质母细胞瘤细胞系中进行 RNA 测序。我们在此介绍的转录组分析工作流程能够识别癌症中一致的 RBP-APA 关联。版权所有 © 2024 Mironov、Franchitti、Ghosh、Ritz、Hutter、De Bortoli 和 Zavolan。
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