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肿瘤
Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 26
BeatrizHSVeronese,Am...
ORF48 is required for optimal lytic replication of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus.
Cellular & Molecular Immunology
卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 通过编码有助于逃避免疫的庞大蛋白质网络，在宿主体内建立持续感染。这些靶向先天免疫途径之一是 cGAS-STING 途径，它抑制 KSHV 的潜伏期重新激活。此前，我们鉴定了 KSHV 编码的多种 cGAS/STING 抑制剂，这表明病毒蛋白对该途径的反作用对于维持成功的 KSHV 生命周期至关重要。然而，这些病毒蛋白如何阻断先天免疫并促进 KSHV 裂解复制的详细机制仍然很大程度上未知。在这项研究中，我们报告了 ORF48（之前确定的 cGAS/STING 途径的负调节因子）是最佳 KSHV 裂解复制所必需的。我们使用 siRNA 和基于缺失的系统来评估完整 ORF48 在 KSHV 裂解周期中的重要性。在这两个系统中，ORF48的缺失导致裂解基因转录、裂解蛋白表达、病毒基因组复制和感染性病毒粒子产生的缺陷。 ORF48 基因组缺失导致 KSHV 转录组更加强大和全面的抑制，这可能是由于 RTA 启动子活性的破坏。从机制上讲，过表达的 ORF48 被发现与 HEK293 细胞中的内源性 STING 共定位并相互作用。在重新激活的 iSLK.219 细胞中也检测到内源性 ORF48 和 STING 相互作用。与对照细胞系相比，稳定表达 ORF48 的 HUVEC 细胞在 ISD 或 diABZI 处理后表现出抑制 STING 依赖性先天免疫信号传导。然而，在我们基于 iSLK 的裂解系统中 ORF48 的丢失未能诱导 IFNβ 的产生，这表明 ORF48 在 KSHV 裂解阶段对 STING 信号传导具有冗余作用。因此，ORF48 是通过需要进一步探索的其他机制实现最佳 KSHV 裂解复制所必需的。版权所有：© 2024 Veronese 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 26
ShoheiFujita,MakotoO...
Novel case of anastomosing hemangioma of the extradural space: illustrative case.
Cellular & Molecular Immunology
吻合血管瘤是主要发生于泌尿生殖道和椎旁软组织的良性血管肿瘤。目前尚无脊髓硬膜外腔发生吻合血管瘤的病例报道；因此，他们的临床和放射学表现仍不清楚。 一名 55 岁男性出现进行性背痛以及双下肢运动和感觉障碍。磁共振成像 (MRI) 显示 T4-6 水平的硬膜外病变通过左侧 T5-6 椎间孔延伸至脊柱外区域。轴向 MRI 显示肿瘤环绕脊髓，椎管内有尖锐的角状末端。患者接受了 T4-6 椎板切除术和左侧 T5-6 椎间孔切开术的完整肿瘤切除术。组织病理学诊断为吻合血管瘤，表现为毛细血管与平头内皮细胞的吻合增生。术后4个月，症状改善，肿瘤得到控制，无需辅助治疗。尽管罕见，但脊髓硬膜外腔可发生吻合血管瘤。从放射学上看，肿瘤显示出环绕脊髓的角状突起，这可以作为诊断线索。吻合血管瘤应包括在脊柱硬膜外肿瘤的鉴别诊断中，特别是当存在特征性的角状突出时。 https://thejns.org/doi/10.3171/CASE24265。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 26
TakashiHanyu,RyotaIs...
Intraventricular pituicytoma: illustrative case.
Cellular & Molecular Immunology
垂体细胞瘤是一种罕见的神经胶质肿瘤，来自神经垂体或漏斗部的垂体细胞。它发生在鞍区和鞍上区，在不影响漏斗部或漏斗部隐窝的情况下观察到脑室内垂体细胞瘤的情况极为罕见。 一名 69 岁男性患有进行性痴呆 6 个月。磁共振成像显示第三脑室前部有一个固体、均匀增强的肿块，并有流动空隙。蝶鞍、鞍上区、漏斗部和漏斗部隐窝不受影响。该患者接受了经胼胝体经脉络膜入路，由于肿瘤出血严重，最终部分切除了肿瘤。第二次手术导致其部分切除。肿瘤具有双极细胞，其细胞核对甲状腺转录因子 1 具有免疫反应性。 DNA甲基化分析对应于垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤的甲基化类别。垂体细胞瘤是基于这些结果的诊断。一项系统回顾发现了 5 例脑室内垂体细胞瘤病例。脑室内垂体细胞瘤可以在不累及漏斗部或漏斗部隐窝的情况下生长。目前的病例表明，下丘脑灰结节的垂体细胞也可引起垂体细胞瘤。由于脑室内垂体细胞瘤的血管丰富性，必须控制术中出血并注意邻近的下丘脑。 https://thejns.org/doi/10.3171/CASE24247。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 25
JingyiHuang,HongyanZ...
Rhein and hesperidin nanoparticles remodel tumor immune microenvironment by reducing CAFs and CCL2 secreted by CAAs for efficient triple-negative breast cancer therapy.
Cellular & Molecular Immunology
在三阴性乳腺癌（TNBC）中，肿瘤免疫微环境（TIME）是一个高度异质的生态系统，在肿瘤发生和进展中发挥着不可或缺的作用。癌症相关成纤维细胞（CAF）和癌症相关脂肪细胞（CAA）是TNBC TIME中的主要基质成分。 CAF 介导促水肿反应，这是免疫抑制微环境促进肿瘤生长的主要驱动力。此外，CAAs是一种肿瘤培养的脂肪细胞，参与与乳腺癌的串扰，能够分泌多种细胞因子、脂肪因子和趋化因子，特别是C-C基序趋化因子配体2（CCL2），导致癌细胞表型和功能的变化。因此，本文研究如何通过CAA及时调节CAF和CCL2的分泌来治疗肿瘤。我们的研究小组之前发现，大黄酸 (Rhe) 已被确定可有效对抗 CAF，而橙皮苷 (Hes) 则可有效减少 CAA 分泌的 CCL2。受上述启发，我们利用乳液溶剂扩散法开发了独特的基于 PLGA 的负载 Rhe 和 Hes 的纳米颗粒（RH-NP）。 RH-NP 颗粒的平均尺寸为 114.1 ± 0.98 nm。 RH-NP 有效减少 CAF 并抑制 CAA 分泌 CCL2，促进细胞毒性 T 细胞浸润增加并减少肿瘤内免疫抑制细胞的存在。这种创新、安全、低毒、高效的抗肿瘤策略在 TNBC 治疗中具有广阔的前景。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 22
XiangYu,ZongzeDuan,H...
Supramolecular assemblies with aggregation-induced emission for in situ active imaging-guided photodynamic therapy of cancer cells.
Cellular & Molecular Immunology
光动力疗法（PDT）作为一种新型的非侵入性抗癌方法引起了广泛关注。然而，传统光敏剂聚集导致的光敏性降低和氧气暴露有限，极大地损害了其整体治疗效果。在此，合成了一系列以三苯胺为骨架的水溶性聚集诱导发射发光体（AIEgens），并表现出明亮的近红外（NIR）发射和强活性氧（ROS）生成。通过 AIEgens 上的多电荷三苯胺单元和葫芦[10]脲 (CB[10]) 主体分子之间的主客体络合，构建了超分子纳米组装体，并且由于其有限的氧接触，对正常细胞表现出可忽略不计的光毒性。相比之下，通过癌细胞中过表达的肽与CB[10]竞争性结合，从纳米组件中有效释放AIEgens，使得能够充分利用AIEgens的光敏性来产生高效的ROS，从而实现对癌细胞的选择性消融。此外，由于通过静电相互作用锚定在细胞器膜上的分子内运动（RIM）的限制，在生理环境中荧光较弱的阳离子AIEgens表现出强烈的荧光发射，从而实现成像引导的PDT。这项工作可能为使用超分子主客体络合策略开发简单可行的智能响应纳米材料用于癌症治疗开辟了一条途径。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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Cellular & Molecular Immunology
2024 Aug 25
HengZhu,ZhihuiXie
Therapeutic potential of tLyp-1-EV-shCTCF in inhibiting liver cancer stem cell self-renewal and immune escape via SALL3 modulation in hepatocellular carcinoma.
Cellular & Molecular Immunology
肝细胞癌 (HCC) 的进展受到代谢过程破坏的影响，这对预后结果提出了挑战。肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的主要原因，与肝癌干细胞 (LCSC) 的代谢重编程和干细胞样特性密切相关。本研究探讨了 tLyP-1 修饰的细胞外囊泡 (EV) 传递 CTCF shRNA (tLyp-1-EV-shCTCF) 调节线粒体 DNA 甲基化诱导的糖酵解代谢重编程和 LCSC 自我更新的潜在分子机制。通过蛋白质印迹、纳米粒子追踪分析和免疫荧光等一系列方法，我们证明了 tLyp-1-EV 在 HCC 细胞中的成功递送和内化。我们的结果确定 SALL3 是 HCC 和 LCSC 中表达不足的关键因子，而 CTCF 则过表达。 SALL3的过度表达通过阻断CTCF-DNMT3A相互作用来抑制LCSC自我更新和免疫逃避，从而抑制DNMT3A甲基转移酶活性和随后的线粒体DNA甲基化介导的糖酵解代谢重编程。体内实验进一步支持了这些发现，表明 tLyp-1-EV-shCTCF 治疗通过上调 SALL3 表达显着减少肿瘤生长，从而抑制糖酵解代谢重编程并增强针对 HCC 细胞的免疫反应。这项研究为 SALL3 和线粒体 DNA 甲基化在 HCC 进展中的作用提供了新的见解，为对抗 HCC 及其干细胞样特性提供了潜在的治疗靶点。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 26
JulianChua,AlexGrego...
Bottom-up or Top-down: Inflammation Reprograms Paneth Cells to Develop Bowel Cancers.
CANCER RESEARCH
结直肠癌（CRC）的起源长期以来一直是激烈争论的话题。早期观察发现，癌症在人类肠道中略高于隐窝基部的地方形成，隐窝是肠上皮再生区室的结构和功能单位。这表明结直肠癌的起源细胞位于隐窝-绒毛交界处附近，那里有更多分化的细胞。然而，在分化细胞内特异性诱导早期癌症引发突变未能引发癌症。随后对长寿命 Lgr5 肠道干细胞的鉴定以及对其在癌症发展中作用的研究进一步改变了早期的观点，导致了广泛接受的理论，即 CRC 起源于位于隐窝底部的干细胞和祖细胞。 Mathijs P. Verhagen 及其同事最近在《自然遗传学》上发表的一项研究挑战了这一范式，提供了令人信服的证据，表明分化的非干细胞谱系，特别是潘氏细胞，可以作为肠道肿瘤发生的来源，特别是在炎症和肠道肿瘤的背景下。西式饮食的消费。这项工作极大地增进了我们对结直肠癌发生过程的理解，并提供了一个新的范例，可以解释年轻人结直肠癌发病率日益升高的原因。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 26
EleanorJaneTyler,Oli...
Tumour's Digest: Macrophage metabolism creates a barrier to T cells.
CANCER RESEARCH
肿瘤细胞外基质的组成和物理性质的变化与细胞毒性 T 细胞浸润和治疗反应不佳有关，但其潜在机制仍不清楚。 Tharp 及其同事揭示了一个令人着迷的级联反应，其中肿瘤纤维化改变了巨噬细胞的代谢，限制了可用于浸润 T 细胞的营养物质，导致它们被抑制并被排除在肿瘤微环境之外。这项研究表明，靶向代谢途径可能是克服肿瘤细胞外基质诱导的免疫抑制的一种有前途的策略。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 26
MiLi,AmritiRLulla,Ya...
Low Molecular Weight Cyclin E Confers a Vulnerability to PKMYT1 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer.
CANCER RESEARCH
细胞周期蛋白 E 是 CDK2 的调节亚基，介导 S 期进入和进展。全长细胞周期蛋白 E (FL-cycE) 裂解为低分子量异构体 (LMW-E) 会显着改变底物特异性，促进 G1/S 细胞周期转变并加速有丝分裂退出。大约 70% 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 表达 LMW-E，这与不良预后相关。 PKMYT1 还通过抑制 CDK1 阻止有丝分裂过早进入，在有丝分裂中发挥重要作用，这表明它可能是表达 LMW-E 的 TNBC 的治疗靶点。在这里，对 TNBC 患者肿瘤样本的分析表明，LMW-E 和 PKMYT1 催化的 CDK1 磷酸化的共表达预示着对新辅助化疗的不良反应。与 FL-cycE 相比，LMW-E 特异性上调 PKMYT1 表达和蛋白质稳定性，从而提高 CDK1 磷酸化。用选择性抑制剂 RP-6306 (lunresertib) 抑制 PKMYT1 会引发 LMW-E 依赖性抗肿瘤作用，加速有丝分裂过早进入，抑制复制叉重新启动，并增强 DNA 损伤、染色体断裂、细胞凋亡和复制应激。重要的是，表达 LMW-E 的 TNBC 细胞系异种移植物比具有空载体或 FL-cycE 的肿瘤对 RP-6306 表现出更高的敏感性。此外，RP-6306 在 LMW-E 转基因小鼠乳腺肿瘤和 LMW-E 高 TNBC 患者来源的异种移植物中发挥肿瘤抑制作用，但在平行检查的 LMW-E 无效模型中没有发挥肿瘤抑制作用。最后，转录组学和免疫分析表明，RP-6306 治疗可诱导 LMW-E 高肿瘤微环境中的干扰素反应和 T 细胞浸润，从而增强抗肿瘤免疫反应。这些发现强调了 LMW-E/PKMYT1/CDK1 调节轴作为 TNBC 的一个有前途的治疗靶点，为进一步临床开发 PKMYT1 抑制剂在这种侵袭性乳腺癌亚型中的应用提供了理论依据。
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CANCER RESEARCH
2024 Aug 26
Yu-WeiLi,Lei-JieDai,...
Molecular Characterization and Classification of HER2-Positive Breast Cancer Inform Tailored Therapeutic Strategies.
CANCER RESEARCH
HER2 阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型，占所有乳腺癌的 15-20%。最近的研究表明，HER2阳性乳腺癌是一组对标准治疗方案具有不同敏感性的异质性疾病。揭示 HER2 阳性乳腺癌的分子异质性可能有助于制定更精确的治疗策略。在这里，我们对 HER2 阳性乳腺癌队列进行了多组学分析，并确定了四种基于转录组的亚型。经典 HER2 (HER2-CLA) 亚型占样本的 28.3%，显示出高 ERBB2 激活性，并能从抗 HER2 治疗中获益显着。免疫调节 (HER2-IM) 亚型 (20%) 具有免疫激活的微环境，可能适合降级治疗和免疫疗法。管腔样 (HER2-LUM) 亚型 (30.6%) 具有与激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌相似的分子特征，表明内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂是一种潜在的治疗策略。最后，基底/间质样 (HER2-BM) 亚型 (21.1%) 对当前抗 HER2 双靶向疗法反应较差，可能会受益于酪氨酸激酶抑制剂。在多个队列中进一步探讨了亚型的分子特征和临床特征，并在患者来源的类器官和患者来源的肿瘤碎片模型中验证了所提出的治疗策略的可行性。这项研究阐明了 HER2 阳性乳腺癌的分子异质性，并为更有针对性的治疗铺平了道路。
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