三阴性乳腺癌（TNBC）是治疗上最难治疗的乳腺癌，部分原因是缺乏靶向治疗。对蛋白质编码基因之外的调控元件进行系统分析可以揭示治疗干预的途径。为此，我们分析了 TNBC 特异性转录增强子及其非编码增强子 RNA (eRNA) 转录本的调控机制。使用高通量 CRISPR 干扰测定与 RNA-seq 相结合，系统地探测了前 30 个产生 eRNA 的超级增强子的功能，从而能够在全基因组范围内对目标基因进行公正的检测。高分辨率 Hi-C 染色质相互作用图的生成能够注释每个超级增强子的直接靶基因，这突出了它们对预示 TNBC 患者临床结果较差的基因的倾向。删除控制附近 PODXL 基因的已识别超级增强子或其增强子 RNA 的特异性降解会对靶基因表达、细胞增殖和迁移产生深远的抑制作用，这说明了该数据集的实用性。此外，在 TNBC 小鼠异种移植模型中，这种超级增强子的缺失抑制了肿瘤的生长和转移。单细胞 RNA-seq 和 ATAC-seq 分析表明，与非恶性细胞类型相比，TNBC 肿瘤样本的恶性细胞中这种超级增强子的活性增强。总的来说，这项工作探讨了几个基本问​​题，即编码到产生 eRNA 的超级增强子中的调控信息如何驱动构成三阴性乳腺癌生物学基础的基因表达网络。

高级别浆液性卵巢癌（HGSC）仍然是一种预后不良的疾病，对当前的免疫检查点抑制剂没有反应。尽管 PI3K 通路改变（例如 PTEN 丢失）在 HGSC 中很常见，但针对该通路的尝试并未成功。我们假设异常的 PI3K 通路激活可能会改变 HGSC 免疫微环境并提供靶向机会。单细胞 RNA 测序鉴定出小鼠模型中 Pten 缺失网膜肿瘤特异的常驻巨噬细胞群，并通过流式细胞术证实。这些巨噬细胞源自腹腔液巨噬细胞，具有独特的基因表达程序，其特点是血红素加氧酶-1 (HMOX1) 的高表达。靶向常驻腹膜巨噬细胞可阻止 HMOX1hi 巨噬细胞的出现并减少肿瘤生长。此外，直接抑制 HMOX1 可以延长体内存活时间。 RNA 测序发现 Pten-null 肿瘤细胞中的 IL33 可能是导致 HMOX1hi 巨噬细胞出现的候选驱动因素。人类 HGSC 肿瘤还含有 HMOX1hi 巨噬细胞以及相应的基因表达程序。此外，这些巨噬细胞的存在与 HGSC 患者中激活的肿瘤 PI3K/mTOR 信号传导和较差的总体生存率相关。相比之下，HMOX1hi 巨噬细胞数量较低的肿瘤的标志是适应性免疫反应基因表达增加。这些数据表明，针对 HMOX1hi 巨噬细胞作为治疗预后不良 HGSC 的潜在治疗策略。

对紫杉醇的耐药性是食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗的主要障碍。更好地了解紫杉醇耐药机制可能有助于识别预后生物标志物并改进治疗策略。在这项研究中，我们建立了获得性紫杉醇耐药的患者来源异种移植物 (PDX) 模型，并使用 RNA 测序来鉴定由 LGALS1 编码的半乳糖凝集素-1，作为耐药的关键介质。临床数据和生理学研究的综合分析表明，耐药患者的血清半乳糖凝集素-1 水平升高，并与紫杉烷治疗前和治疗期间的治疗结果相关。重要的是，与敏感患者的血清相比，将细胞暴露于耐药患者的血清会导致紫杉醇耐药性增加，这与血清中的半乳糖凝集素-1浓度密切相关。半乳糖凝集素-1从耐药患者血清中的特异性清除显着恢复了紫杉醇的敏感性，并且通过敲低或药理抑制剂OTX008抑制半乳糖凝集素-1，增加了对紫杉醇的敏感性。 Galectin-1 抑制降低了 β-catenin 的活性，从而抑制 Wnt/β-catenin 通路诱导的干细胞特性。此外，galectin-1 通过增加 β-catenin 的核积累来调节 MDR1 转录，从而增加对紫杉醇的耐药性。将 OTX008 与临床紫杉烷制剂相结合，可有效逆转体外和体内紫杉醇耐药性。因此，升高的半乳糖凝集素-1水平可作为食管鳞癌紫杉醇治疗反应的指标，提供克服耐药性的治疗干预策略。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性和异质性的疾病，在标准放射疗法和细胞毒性化疗后经常复发。联合疗法具有治疗难治性转移性 TNBC 的潜力。在这里，我们的目标是开发一种具有双有效负载的抗体药物偶联物 (DualADC) 作为 TNBC 的化学免疫疗法。在超过 60% 的 TNBC 患者中，免疫检查点跨膜 CD276（也称为 B7-H3）的过度表达与血管生成、转移和免疫耐受相关。开发了一种能够靶向表面 CD276 胞外域的单克隆抗体 (mAb)，能够将有效负载递送至肿瘤，并建立了一个平台，用于将传统的细胞毒性有效负载和免疫调节 Toll 样受体 7/8 激动剂同时缀合到肿瘤上。 CD276 单克隆抗体。 DualADC有效杀灭多种TNBC亚型，显着增强肿瘤微环境中的免疫功能，在动物研究中减少肿瘤负荷高达90-100%。单细胞 RNA 测序、多重细胞因子分析和组织学阐明了治疗对肿瘤细胞和免疫环境的影响。这项研究表明，开发的 DualADC 可以代表一种有前途的 TNBC 靶向化学免疫疗法。

由于其浸润性，神经胶质瘤仍然是脑肿瘤的治疗难题。手术期间准确识别肿瘤边界对于成功切除至关重要。本研究介绍了一种创新的术中可视化方法，利用手术荧光显微镜精确定位肿瘤细胞的扩散。这里的重点是开发一种新型造影剂（IR-Glint），用于术中可视化包含红外标记的 Glint 适体的人类神经胶质瘤。使用流式细胞术和显微镜对原代细胞培养物评估 IR-Glint 的特异性。在小鼠和兔子模型上研究体内有效性，采用人脑胶质瘤的原位异种移植和各种成像技术，包括 PET/CT、体内荧光可视化、共焦激光扫描和手术显微镜。这些实验验证了 IR-Glint 使用红外成像术中可视化神经胶质瘤的潜力。 IR-Glint 可穿透血脑屏障，可用于静脉内和表面应用，从而使肿瘤清晰可见。直接应用于大脑的表面减少了所需的剂量并减轻了对患者的潜在毒性作用。该研究表明红外染料标记的适体在脑部手术期间准确可视化神经胶质瘤的潜力。这种新型适体辅助荧光引导手术（AptaFGS）可能为神经外科领域的未来发展铺平道路。

胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见和致命的原发性脑肿瘤，由自我更新的胶质母细胞瘤干细胞 (GSC) 驱动，这些干细胞在治疗和种子治疗难治性复发肿瘤后仍持续存在。 GBM 肿瘤表现出高度的肿瘤内和肿瘤间异质性，这是靶向治疗策略的一个突出障碍。这种异质性延伸到存在于两种转录状态或称为发育和损伤反应的亚型之间的梯度上的 GSC。需要针对每种亚型的药物靶标才能有效靶向 GBM。为了识别大量异质 GSC 中保守的和亚型特异性的遗传依赖性，我们设计了 GBM5K 靶向 g​​RNA 库，并在总共 30 个患者来源的 GSC 培养物中进行了适应性筛选。重点 CRISPR 筛选确定了 GSC 中最保守的亚型特异性漏洞，并阐明了发育状态和损伤反应状态之间存在的功能依赖性梯度。发育特异性适应性基因因神经发育的转录调节因子而丰富，而损伤反应特异性适应性基因则因与整合素和粘着斑信号传导有关的几个基因而突出。这些特定于环境的漏洞赋予了对 β1 整合素、FAK、MEK 和 OLIG2 抑制剂的不同敏感性。有趣的是，筛选显示亚型特异性信号通路驱动亚型之间差异化的细胞周期蛋白 D（CCND1 与 CCND2）依赖性。这些数据提供了对 GBM 异质性的生物学见解和机制理解，并指出了精确定位已定义的 GBM 和 GSC 亚型以解决异质性的机会。

开发一种用于非共面放射治疗的有限角度范围内的投影的非共面锥形束计算机断层扫描（CBCT）图像重建方法。利用生成对抗网络（GAN）来重建非共面CBCT图像。本研究使用了 40 名脑肿瘤患者和两个头部模型的数据。在训练阶段，GAN的生成器使用共面CBCT和非共面投影作为输入，并利用具有双分支结构的编码器分别从共面CBCT和非共面投影中提取特征。然后使用解码器结合提取的特征来重建非共面 CBCT 图像。为了提高图像细节的重建精度，使用基于补丁的卷积神经网络作为鉴别器对生成器进行对抗性训练。使用新设计的联合损失来提高全局结构一致性，而不是传统的 GAN 损失。使用八名患者和两个模型在四个治疗床角度（±45°、±90°）的数据对所提出的模型进行了评估，这些角度最常用于我们科室的脑非共面放射治疗。通过计算均方根误差 (RMSE) 和整体配准误差 ε 来评估重建的准确性，而总体配准误差 ε 是通过积分刚性变换参数来计算的。在患者数据和体模数据研究中，定性和定量指标结果表明 ± 45°沙发角度模型的表现优于 ±90° 沙发角度模型，并且具有统计差异。在患者数据研究中，床角在 45°、-45°、90° 和 -90° 时的平均 RMSE 和 ε 值分别为 58.5 HU 和 0.42 mm、56.8 HU 和 0.41 mm、73.6 HU 和 0.48 mm，以及分别为 65.3 HU 和 0.46 毫米。在模型数据研究中，45°、-45°、90° 和 -90° 时床角的平均 RMSE 和 ε 值分别为 91.2 HU 和 0.46 mm、95.0 HU 和 0.45 mm、114.6 HU 和 0.58 mm，以及分别为 102.9 HU 和 0.52 mm。结果表明，重建的非共面 CBCT 图像有可能实现非共面放射治疗的治疗内三维位置验证。© 2024 作者。 《应用临床医学物理学杂志》由 Wiley periodicals, LLC 代表美国医学物理学家协会出版。

不同的脑肿瘤磁共振成像（MRI）模式提供不同的肿瘤特异性信息。先前的工作通过整合多种 MRI 模式来增强脑肿瘤分割性能。然而，在临床实践中往往无法获得多模态 MRI 数据。不完整的模式会导致肿瘤特异性信息的缺失，从而降低现有模型的性能。为了解决这一问题，人们提出了各种策略将知识从完整模态网络（教师）转移到不完整模态网络（学生）。然而，他们忽略了这样一个事实：脑肿瘤分割是一个需要体素语义关系的结构预测问题。在本文中，我们提出了一种重建不完整关系网络（RIRN），它将体素语义关系知识从教师转移到学生。具体来说，我们提出了两种类型的体素关系来合并结构知识：类相关关系（CRR）和类不可知关系（CAR）。 CRR 将体素分组到不同的肿瘤区域并构建它们之间的关系。 CAR 在所有体素特征之间建立全局关系，补充局部区域间关系。此外，我们使用对抗性学习来协调教师和学生之间的整体结构预测。对 BraTS 2018 和 BraTS 2020 数据集的广泛实验表明，我们的方法优于所有最先进的方法。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

将三重信号放大策略与内置双电极和外部储能装置集成，制造出一种新型自供电生物传感器，用于超灵敏检测 miRNA-21。具体来说，通过催化发夹组装（CHA）在生物阴极和生物阳极表面修饰DNA四面体和haripin2-葡萄糖氧化酶，实现双重信号放大。此外，通过外部电容器实现三重信号放大。因此，所构建的自供电生物传感器在 0.1 fM 至 10 pM 范围内对 miRNA-21 检测显示出 0.06 fM 的低检测限。这项研究提出了一种及时检测癌症的实用且灵敏的方法。

最近的研究结果揭示了肝脏中色氨酸引发的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）从头合成的重要性，这一过程以前被认为是烟酰胺生物合成的继发过程。 α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脱羧酶 (ACMSD) 主要在肝脏和肾脏中表达，充当 NAD 从头合成的调节剂。此前，提高 NAD 水平已在小鼠模型中证明了显着的代谢益处。在本研究中，我们旨在探讨ACMSD抑制在治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）中的治疗意义。在原代啮齿动物肝细胞、Huh7人肝癌细胞和iPSC中进行了体外实验-衍生的人类肝脏类器官（HLO）。 C57BL/6J 雄性小鼠采用西式饮食喂养并饲养在热中性环境中，以概括 MASLD/MASH 的关键方面。疾病发作后，进行药理学 ACMSD 抑制治疗。脂肪性肝炎 HLO 模型用于评估人类环境中 ACMSD 抑制引起的 DNA 损伤反应。用新型特异性药理学抑制剂抑制 ACMSD 可促进 NAD 从头合成，并减少离体、体内和 HLO 模型中的 DNA 损伤。在 MASLD/MASH 小鼠模型中，NAD 从头生物合成受到抑制，转录组 DNA 损伤特征与疾病严重程度相关；在人类中，基于孟德尔随机化的遗传分析表明基因组应激对肝病易感性有显着影响。正如在脂肪性肝炎的 HLO 模型中观察到的那样，对小鼠 ACMSD 进行治疗性抑制可增加肝脏 NAD 并逆转 MASLD/MASH，从而减轻纤维化、炎症和 DNA 损伤。我们的研究结果强调了 ACMSD 抑制在增强肝脏 NAD 水平和实现基因组保护方面的益处，强调了其在 MASLD/MASH 中的治疗潜力。提高 NAD 水平在 MASLD/MASH 小鼠模型中显示出显着的健康益处，但肝脏特异性 NAD 增强策略仍未得到充分探索。在这里，我们提出了一种新的药理学方法，通过抑制 ACMSD（一种在肝脏中高表达的酶）来增强肝脏 NAD 从头合成。抑制 ACMSD 会增加 NAD 水平，增强线粒体呼吸，并维持离体和体内肝细胞的基因组稳定性。这些分子益处可防止小鼠和人类肝脏类器官脂肪性肝炎模型的疾病进展。我们的临床前研究将 ACMSD 确定为 MASLD/MASH 管理的一个有希望的目标，并为开发 ACMSD 抑制剂作为临床治疗奠定了基础。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。