线粒体酶 L-2-羟基戊二酸脱氢酶 (L2HGDH) 调节 L-2-羟基戊二酸 (L-2HG) 的丰度，L-2HG 是一种有效的信号代谢物，能够影响染色质结构、线粒体代谢和细胞命运决定。人类 L2hgdh 活性的丧失会诱导异位 L-2HG 积聚，导致神经发育缺陷、免疫细胞功能改变以及透明细胞肾细胞癌的生长加快。为了更好地了解这些疾病病理基础的分子机制，我们使用果蝇果蝇来研究 L2hgdh 的内源功能。我们的研究表明，虽然 L2hgdh 对于标准培养条件下的生长或生存不是必需的，但 L2hgdh 突变体对缺氧高度敏感，并在复氧阶段失效，严重破坏线粒体代谢。此外，我们发现果蝇肾脏系统（马氏小管；MT）是 L2hgdh 活性的关键位点，因为在 MT 内表达救援转基因的 L2hgdh 突变体能够在缺氧处理中存活下来并表现出正常水平的线粒体代谢物。我们还证明，即使在常氧条件下，L2hgdh 突变 MT 也会经历显着的代谢应激，并且对 Egfr 激活后的异常生长敏感。总体而言，我们的研究结果提出了一个模型，其中肾脏 L2hgdh 活性限制全身 L-2HG 积累，从而间接调节糖酵解和线粒体代谢之间的平衡，实现缺氧暴露的成功恢复，并确保肾组织完整性。版权所有 © 2024 作者）。由 Elsevier GmbH 出版。保留所有权利。

各种试验已证明乐伐替尼加派姆单抗对晚期或复发性子宫内膜癌患者的临床益处，无论错配修复（MMR）状态或组织学亚型如何。之前发表的大多数试验样本量都很小。在这里，我们的目的是评估已报道的乐伐替尼加派姆单抗治疗晚期和复发性子宫内膜癌患者的疗效和安全性。我们利用 Cochrane Library、PubMed、Web of Science 和 Embase 数据库来确定评估乐伐替尼疗效和安全性的临床试验加派姆单抗治疗晚期和复发性子宫内膜癌患者。分析的结果包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）发生率。根据 MMR 状态（缺陷、dMMR 或良好、pMMR）进行亚组分析。纳入了四项试验（582 名患者）。汇总 ORR 为 32.7% [95% 置信区间 (CI)：28.9-36.5]。亚组分析显示，dMMR 组的 ORR 为 48.1%（95% CI：26.1-70.2），pMMR 组的 ORR 为 33.1%（95% CI：25.7-40.6）。合并后的 DCR 为 74.9%（95% CI：71.3-78.4%）。亚组分析显示 dMMR 组的 DCR 为 81.0%（95% CI：64.5-97.6），pMMR 组的 DCR 为 76.3%（95% CI：66.3-86.3）。所有纳入的研究均报告了随访情况。 PFS 和 OS 的中位时间范围分别为 5.3 个月至 258 天和 17.2 个月（未达到）。关于安全性，任何级别 AE 和 ≥ 3 级 AE 的总体汇总比例分别为 95.8% (95% CI: 89.5-100.0) 和 80.2% (95% CI: 59.9-100.0)。 乐伐替尼联合派姆单抗显示出相关的安全性对晚期和复发性子宫内膜癌患者具有临床益处和显着毒性。需要进行涉及长期结果的进一步研究。https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?RecordID=522160/，标识符 CRD42024522160。版权所有 © 2024 Yan、Du、Zhang、Yan、Liu 、班、郭和曾。

N-糖基化是一种翻译后修饰，对于单克隆抗体 (mAb) 的开发非常重要，因为它调节单克隆抗体的生物活性，特别是在免疫效应子功能方面。虽然通常在 Fc 水平添加，但大约 15-25% 的循环抗体也在 Fab 结构域中表现出糖基化。据我们所知，西妥昔单抗（爱必妥®）是全球范围内唯一获得批准的针对表皮生长因子受体的具有 Fab 糖基化的治疗性抗体，用于治疗转移性结直肠癌和头颈癌。此外，它还可以触发抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，这种反应通常受到 Fc 水平 N-糖基化的影响。然而，Fab 糖基化在西妥昔单抗中的作用仍知之甚少。因此，本研究旨在研究 Fab 糖基化对西妥昔单抗构象行为的结构作用。该研究是通过加速分子动力学模拟在计算机上进行的。将商业西妥昔单抗与其不带 Fab 糖基化的形式进行比较，并评估结构描述符以确定构象差异。结果清楚地显示 Fab 糖基化和结构描述符之间的相关性，可能调节抗体的构象自由度，可能影响 Fc 效应子功能，并表明 Fab 糖基化对与 FcγRIIIa 的相互作用具有负面作用。西妥昔单抗的 Fab 糖基化是生物仿制药开发中最关键的挑战，但这项工作中强调的关于其非糖基化形式的差异可以提高知识并代表一个巨大的机会开发新的生物治疗策略。版权所有 © 2024 Saporiti、Bianchi、Ben Mariem、Rossi、Guerrini、Eberini 和 Centola。

在原发性肝癌中，肝细胞癌是最常见的病理类型。其起病隐袭，多数患者早期无明显不适，故发现较晚，失去了手术根治的机会，导致预后不良。随着以索拉非尼为代表的分子靶向药物的推出，中晚期肝癌患者重见天日。但由于药物作用靶点有限、毒副作用等原因，其治疗效果较低。此时，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法的出现很好地打破了这一尴尬局面，其主要通过改善肿瘤免疫微环境来达到抗肿瘤的目的。目前，ICI单药治疗以及联合治疗已广泛应用于临床，进一步延长了晚期肝细胞癌患者的生存期。本文综述了晚期肝细胞癌ICIs单药治疗和联合治疗的发展及最新研究进展。版权所有©2024刘孟马游游余何何赵崔。

描述多发病对就诊急诊科的患者以不良患者为中心的结果的影响。基于人群的队列研究。苏格兰 NHS 洛锡安急诊科，2012 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日。就诊急诊科的成人（≥ 18 岁）。链接来自急诊科、医院出院和癌症登记处的数据以及国家死亡率数据。多重发病被定义为 Elixhauser 合并症指数中的至少两种情况。使用多变量逻辑回归或线性回归来评估多重发病率与 30 天死亡率（主要结果）、入院、7 天内再次到急诊室就诊以及在急诊室花费的时间（次要结果）的关联。主要分析按年龄分层（<65 v ≥65 岁）。在研究期间，451 291 人中有 1 273 937 人到急诊科就诊。 43 504 (9.6%) 患有多种疾病，患有多种疾病的人年龄较大（中位 73 岁 vs 43 岁），更有可能乘坐紧急救护车到达（57.8% vs 23.7%），并且更有可能被分类为非常紧急（23.5%） v 9.2%）比没有多重疾病的人高。调整其他预后协变量后，与无多重疾病相比，多重疾病与较高的 30 天死亡率相关（8.2% vs 1.2%，调整后优势比 1.81（95% 置信区间 (CI) 1.72 至 1.91））、较高的住院率入院率（60.1% vs 20.5%，1.81（1.76 至 1.86）），7 天内再次到急诊科就诊的比例更高（7.8% vs 3.5%，1.41（1.32 至 1.50）），以及在急诊科停留的时间更长（调整后的系数0.27 小时（95% CI 0.26 至 0.27））。年轻患者的多种发病率与所有结局之间的关联性更大：例如，65 岁以下患者的 30 天死亡率调整后比值比为 3.03（95% CI 2.68 至 3.42），而 65 岁以下患者为 1.61（95% CI 1.53 至 3.42）。 1.71）在 65 岁或以上的人群中。根据 Elixhauser 指数条件，几乎十分之一到急诊室就诊的患者患有多种疾病。多重发病与不良后果密切相关，并且这些关联在年轻人中更为明显。人口中多种疾病的日益流行可能会加剧急诊科的压力，除非实践和政策不断发展以满足不断增长的需求。版权所有©作者（或其雇主）2024。CC BY 允许重复使用。英国医学杂志出版。

mRNA 是一种很有前途的体内表达蛋白质的方式。将 mRNA 有效转染到细胞中需要药物递送系统。在这项研究中，我们评估了几种将 mRNA 转染到肿瘤中的药物递送系统。脂质纳米颗粒甚至可以通过瘤内注射将 mRNA 递送至引流淋巴结和肝脏。基于脂质体的系统不能始终如一地为不同类型的肿瘤细胞提供 mRNA。我们发现 PBS 将 mRNA 引入多个肿瘤中，钙离子提高了效率，特别是在雄性小鼠中。圆二色光谱仪表明 PBS 中 mRNA 的结构发生变化。透射电子显微镜显示钙离子促进 PBS 中 mRNA 纳米颗粒的形成。通过 PBS 钙离子转染编码 OX40-配体、白细胞介素 (IL)-36γ 和 IL-23 的 mRNA 可减弱肿瘤生长。我们的结果表明，PBS 与钙离子结合可促进 mRNA 转染至肿瘤中。这些数据为开发用于癌症治疗的 mRNA 转染方法提供了信息。© 2024 作者。

临床和政策讨论需要有关数字乳腺断层合成 (DBT) 筛查（伴或不伴辅助乳腺磁共振成像 (MRI)）的长期益处和危害的信息，特别是对于乳腺致密的患者。基于乳腺癌乳房 X 光检查策略（DBT 或数字乳房 X 光检查）的结果，有或没有根据乳腺密度进行补充 MRI。使用美国乳腺癌监测联盟数据提供的 3 个癌症干预和监测建模网络 (CISNET) 乳腺癌模拟模型进行协作建模。模拟的 1980 年出生的具有平均乳腺癌风险的女性也被纳入其中。建模分析于 2020 年 1 月至 2023 年 12 月进行。从 40、45 或 50 岁到 74 岁，每年或每两年进行一次乳房 X 光检查，根据乳腺密度进行或不进行补充 MRI。避免终生乳腺癌死亡、假阳性回忆和每 1000 名从 40 岁到死亡随访的模拟女性的假阳性活检建议总结为跨模型的平均值和范围。从 50 岁开始对所有模拟女性进行两年一次的 DBT 筛查与 40 岁相比，分别避免了 7.4 例和 8.5 例乳腺癌死亡，分别导致 884 例和 1392 例假阳性召回以及 151 例和 221 例假阳性活检建议。与 DBT 筛查相比，每两年一次的数字乳房 X 光检查可以避免类似的死亡，并且假阳性检测结果略多。在对 50 至 74 岁女性进行每两年一次的 DBT 筛查的基础上，将针对乳房极其致密的女性的 MRI 纳入其中，可以减少死亡（7.6 比 7.4）、假阳性召回（919 比 884）和假阳性活检建议（180 比 151）。将补充 MRI 扩展到乳房不均匀或极其致密的女性，进一步增加了避免的死亡（8.0 vs 7.4）、假阳性召回（1088 vs 884）和假阳性活检建议（343 vs 151）。针对 40 至 74 岁女性的相同策略避免了 9.5 例死亡，但导致 1850 例假阳性召回和 628 例假阳性活检建议。年度筛查略微增加了可避免的估计死亡人数，但显着增加了估计的假阳性结果。 在这个基于模型的比较有效性分析中，在 DBT 筛查中添加针对致密乳房女性的补充 MRI 会带来更大的益处，但也增加了危害。当 MRI 针对约占人口 10% 的乳房极其致密的女性时，这种与补充 MRI 的权衡更有利。

身体成分参数对重症监护人群和癌症人群具有相关的预后意义。迄今为止，关于多发伤患者的已发表结果尚无定论。本研究的目的是分析身体成分参数在严重受伤创伤患者中的作用。12 年来，所有连续患者在 1 级创伤中心首次计算机断层扫描 (CT) 前都需要紧急气管插管和机械通气（2008-2019）进行了重新分析。该分析包括基于全身创伤 CT 的 CT 衍生身体成分参数作为 30 天死亡率、重症监护病房住院时间 (ICU LOS) 和机械通气持续时间的预后变量。472 名患者（75% 为男性） ），中位年龄为 49 岁，中位损伤严重程度评分为 26，30 天死亡率为 22%（104 名患者）符合纳入标准并进行了分析。在身体成分参数方面，231名患者（49%）患有内脏肥胖，75名患者患有肌肉减少症（16%），35名患者患有肌肉减少症肥胖（7.4%）。在对具有统计学意义的单变量预测因素年龄、体重指数、肌少症性肥胖、内脏性肥胖、美国麻醉医师协会分类≥3、损伤严重程度评分和格拉斯哥昏迷量表≤8分进行调整后，Cox比例风险模型将肌少症确定为重要的预后因素30 天死亡率（风险比 2.84；95% 置信区间 1.38-5.85；P = 0.004），这一点在 Kaplan-Meier 生存分析中得到证实（对数秩 P = 0.006）。在对 363 名幸存者进行的亚分析中，线性多变量回归分析显示，身体成分参数与 ICU LOS 和机械通气持续时间没有显着相关性。在对机械通气创伤患者的多变量分析中，CT 定义的肌少症与 30 天死亡率显着相关而没有观察到身体成分参数与 ICU LOS 和机械通气持续时间之间的关联。© 2024 作者。 《恶病质、肌肉减少症和肌肉杂志》由 Wiley periodicals LLC 出版。

膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度异质性。目前的治疗方法，如经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 和膀胱内卡介苗 (BCG) 治疗，仍然存在局限性，约 30% 的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 进展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，并且大量 MIBC 患者在手术后出现复发。免疫疗法已显示出潜在的益处，但准确预测其预后效果仍然具有挑战性。我们分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 数据库的膀胱癌 RNA-seq 数据和临床信息，并使用了各种机器学习算法从单细胞数据中筛选与肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 相关的特征 RNA。基于这些RNA，我们建立了TIIC特征评分，并评估其与膀胱癌患者总生存（OS）和免疫治疗反应的关系。该研究鉴定了171个TIIC-RNA，并通过生存分析选择了11个具有预后价值的TIIC-RNA。使用机器学习融合方法建立的 TIIC 签名评分与 OS 显着相关，并且在不同数据集中表现出良好的预测性能。此外，特征评分与免疫治疗反应呈负相关，TIIC 特征评分较低的患者在免疫治疗后表现出更好的生存结果。进一步的生物学功能分析揭示了TIIC特征评分与免疫调节过程、细胞代谢和遗传变异之间的密切联系。本研究成功构建并验证了基于肿瘤浸润免疫细胞（TIIC）特征的RNA特征评分系统，该系统可以有效预测膀胱癌患者的 OS 和免疫治疗的有效性。© 2024。作者。

由于术后并发症和生活质量 (QOL) 下降，直肠癌的治疗面临着挑战。最近的证据支持对术前治疗后临床完全缓解 (cCR) 的患者采取观察等待 (WW) 方法。在本报告中，我们讨论了一个使用派姆单抗成功治疗错配修复缺陷 (dMMR) 的转移性直肠癌病例。一名 47 岁男性，患有 dMMR 直肠癌和单肝转移，接受了派姆单抗作为新辅助治疗。 10个疗程后，直肠病变达到cCR，促使选择WW入路。肝转移灶明显缩小；然而，怀疑存在残留肿瘤，因此进行了转移切除术。通过组织学检查证实病理完全缓解（pCR）。在24个月的随访中，没有发现肿瘤再生、局部复发或远处转移的证据。对于术前治疗后达到cCR的患者，WW策略越来越被接受。尽管已经记录了接受免疫检查点抑制剂 (ICIs) 治疗的 dMMR 直肠癌患者的 pCR，但通过影像学准确预测 pCR 仍然具有挑战性。该病例说明，整合 ICI 治疗、手术干预和 WW 方法可以有效实现 dMMR 转移性直肠癌治疗的肿瘤学安全性和改善生活质量。© 2024。作者。