与交通相关的空气污染物与多种不利的人类健康影响有关，包括癌症。在美国，大量研究记录了社区暴露于交通相关空气污染中的种族不平等。新的证据表明，结构性种族主义可能会影响社区对空气污染物的暴露。然而，现有的研究主要集中在居住种族隔离上，这是结构性种族主义的一个指标。本研究开发了结构性种族主义的多维衡量标准，以检验佐治亚州结构性种族主义与空气污染物估计癌症风险之间的关系。致癌空气毒物数据来自美国环境保护署 2019 年空气毒物筛查评估和美国社区的社会人口统计数据民意调查。在利益相关者意见的指导下，利用县级有关居住隔离、教育、就业、监禁、经济状况、政治参与和住房拥有率的数据创建了多维县级结构性种族主义指数。相对风险 (RR) 是针对结构性种族主义与空气毒物导致的癌症风险升高（乔治亚州前 10%）之间的关联进行估计的。多层次分析揭示了多维结构性种族主义与接触致癌交通相关空气污染物之间存在显着关联。与结构性种族主义水平较低的社区相比，结构性种族主义最高四分之一的社区因交通相关空气污染物而表现出较高的癌症风险（RR，7.84；95% CI，5.11-12.05）。多维结构性种族主义与估计的癌症相关格鲁吉亚交通相关空气污染的风险。研究结果可以为未来的研究和政策干预提供信息，以解决交通相关空气污染中的种族不平等问题。© 2024 美国癌症协会。

患有 inv(16) 的急性髓系白血病 (AML) 通常具有良好的预后。然而，高达 40% 的患者最终会出现疾病复发。在此，我们剖析了 inv(16) AML 的基因组和转录组谱，以确定潜在的预后标志物和治疗漏洞。来自 222 个诊断样本（包括 44 名复发/难治性患者）的测序数据显示，中位数为 1 个伴随的额外突变，与白血病发生中的 inv(16) 相配合。值得注意的是，与其他队列相比，除了复发/难治性组的突变负担增加之外，经历初次诱导失败或复发的患者在诊断时的突变情况没有显着差异。未配对的诊断 (n=7) 和复发 (n=6) 样本的 RNA-Seq 可以确定氧化磷酸化 (OXPHOS) 是复发时最显着下调的途径之一。考虑到 OXPHOS 可以被 Venetoclax/阿扎胞苷组合靶向，我们探讨了其对 inv(16) 细胞系 ME-1 的生物学效应，但在细胞死亡方面比单独使用阿扎胞苷没有额外的优势。为了增强 Venetoclax 的疗效，我们测试了二甲双胍作为一种潜在药物的体外作用，该药物能够通过抑制线粒体转移来增强 AML 细胞的化疗敏感性。通过用这种组合挑战 ME-1，我们观察到显着的协同相互作用，至少类似于 Venetoclax/Azacitidine。总之，我们通过 inv(16) 确定了 AML 复发时氧化磷酸化 (OXPHOS) 的表达下调，并探索了二甲双胍作为增强这种情况下化疗敏感性的潜在药物的体外效果。版权所有 © 2024。由 Elsevier 出版有限公司

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和其他骨髓单核细胞参与调节对免疫疗法的反应，包括针对 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点抑制剂 (ICIs)。我们开发了一种离体高通量方法来发现巨噬细胞介导的 T 细胞抑制调节剂，这可以改善 ICI 的临床结果。我们使用骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 和脾源性 T 细胞进行共培养测定，筛选了 1,430 种美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的小分子药物。鉴定出了 57 种可破坏巨噬细胞介导的 T 细胞抑制的化合物。与 αPD-L1 结合时，七种化合物发挥了显着的协同 T 细胞扩增活性。其中包括四种 COX1/2 抑制剂和两种骨髓细胞信号传导抑制剂。我们证明，在三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，环加氧酶 (COX)1/2 抑制剂与 αPD-L1 联合使用可以降低肿瘤生长动力学，并以 CD8 T 细胞依赖性方式提高总体生存率。总之，我们提出了一种合理化的方法来识别与 ICI 协同作用的化合物，以潜在地增强实体瘤患者的治疗效果。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

对于慢性粒细胞白血病 (CML) 患者来说，一种突出、安全且有效的治疗方法是使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼有针对性地抑制致癌蛋白 BCR::ABL1。相当一部分接受伊马替尼治疗的患者报告了影响其生活质量的骨骼肌肉不良事件。 OCTN2 膜转运蛋白参与伊马替尼转运至细胞内的过程。同时，OCTN2 的关键生理作用是细胞摄取肉碱，肉碱是线粒体 β-氧化途径的重要辅助因子。本工作探讨伊马替尼治疗对肉碱摄入和肌肉细胞能量代谢的影响。采用HTB-153（人横纹肌肉瘤）细胞系和KCL-22（CML细胞系）研究伊马替尼治疗对细胞内肉碱水平的影响反之亦然。对伊马替尼处理的细胞中能量代谢的变化进行了量化，并与暴露于高度特异性 OCTN2 抑制剂长春瑞滨的细胞的变化进行比较。使用小鼠模型来测试体外观察结果是否也能在体内大腿肌肉组织中实现。使用 Prominence HPLC 系统和串联质谱仪对感兴趣的分析物进行定量。这项工作表明，通过肉碱特异性转运蛋白 OCTN2，伊马替尼和肉碱的摄入量竞争不均匀，细胞内肉碱浓度显着降低。相反，肉碱预孵育不会影响伊马替尼细胞摄入或干扰白血病细胞靶向。用伊马替尼阻断细胞内肉碱供应可显着减少大多数克雷布斯循环代谢物和 ATP 的产生。然而，随后的肉碱补充挽救了线粒体的能量产生。由于特异性抑制 OCTN2 活性，体外肌肉细胞和小鼠模型大腿肌肉组织中肉碱的流入受阻，线粒体能量代谢受损。这项临床前实验研究揭示了伊马替尼对肉碱介导的能量代谢的不利影响肌肉细胞的分布为伊马替尼治疗期间经常发生的副作用（例如疲劳、肌肉疼痛和痉挛）提供了可能的分子背景。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier GmbH 出版。保留所有权利。

转移性横纹肌肉瘤与生存率低和治疗结果不令人满意有关。因此，迫切需要新的免疫治疗方法。成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）是横纹肌肉瘤的新治疗靶点，在其发生和发展中发挥着至关重要的作用。本研究旨在生成基于 FGFR4 单链可变片段的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，不会引起明显的毒性，并纳入诱导型 caspase-9 (iCasp9) 自杀基因系统以增强其安全性。在正常鼠组织、正常人体组织和横纹肌肉瘤患者标本中评估了 FGFR4 抗原的表达。结合 4-1BB 共刺激结构域、CD3ze 信号结构域和 iCasp9 自杀基因，开发了具有 FGFR4 特异性单链可变片段的 CAR-T 细胞。在体外和体内研究了 FGFR4 CAR-T 细胞的特异性细胞毒性作用、T 细胞增殖、细胞因子分泌、化学二聚化 (AP20187) 诱导细胞凋亡和毒性。 FGFR4 CAR-T细胞产生多种免疫促进细胞因子，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素2和干扰素γ，并在体外对FGFR4过表达的横纹肌肉瘤细胞表现出有效的细胞毒活性。 FGFR4 CAR-T 细胞对 FGFR4 过表达的横纹肌肉瘤相对有效，在皮下异种移植模型中肿瘤消退且存活率较差。 iCasp9基因被整合到FGFR4 CAR-T细胞中，并证明有效且可靠的自杀基因活性取决于AP20187的施用。本研究通过利用FGFR4 CAR-T细胞与小鼠FGFR4在同基因肿瘤模型中的交叉反应，发现FGFR4 CAR-T细胞可以调节肿瘤的生长，且没有明显的毒性。我们的研究表明，FGFR4 是横​​纹肌肉瘤 CAR-T 细胞治疗的前瞻性靶标，且没有严重的靶向脱瘤毒性。带有 iCasp9 自杀基因系统的 FGFR4 CAR-T 细胞作为限制毒性的安全开关可能会拓宽细胞疗法的临床应用。© 2024。作者。

复制起点组装是染色体DNA复制的关键步骤。在此过程中，ORC 复合物结合 DNA，并与 CDC6 和 CDT1 一起促进 MCM 解旋酶的加载。针对起始组装的化学物质可能有助于使高度增殖的癌细胞变得敏感。然而，由于该过程的多阶段性质，识别此类化合物具有挑战性。在这里，我们使用非洲爪蟾卵提取物建立了高通量筛选来分离 MCM 染色质负载抑制剂，从而确定 NSC-95397 是一种强大的复制起点组装抑制剂，可靶向 CDC6 蛋白并促进其降解。使用开发来测试选择性药物诱导致死率的系统，我们发现 NSC-95397 会触发具有较高增殖能力的人类细胞和非洲爪蟾胚胎的细胞死亡。这些发现证明了破坏 DNA 复制过程的分子在靶向过度增殖细胞方面的有效性，突出了它们作为抗癌分子的潜力。© 2024 作者。

尽管癌症诊断在世界范围内取得了进展，但仍需要更灵敏的诊断生物标志物。甲基化组在过去几十年中得到了广泛的研究，但仍然缺乏一种低成本、无亚硫酸氢盐的多重分析检测方法。我们开发了一种名为 IMPRESS 的甲基化检测技术，该技术结合了甲基化敏感的限制性酶和单分子分子标记技术。倒置探头。我们利用这项技术开发了针对全球八种最致命癌症类型的多种癌症检测方法。我们选择了 1791 个 CpG 位点，可以根据 DNA 甲基化区分肿瘤和正常组织。使用 IMPRESS 对 35 个血液样本、111 个肿瘤样本和 114 个正常样本中的这些位点进行了分析。最后，建立了分类器模型。我们介绍了IMPRESS的成功开发，并用ddPCR对其进行了验证。最终的区分肿瘤和正常样本的分类器模型由 358 个 CpG 靶位点构建，灵敏度达到 0.95，特异性达到 0.91。此外，我们提供的数据凸显了 IMPRESS 在液体活检方面的潜力。我们成功创建了一种创新的 DNA 甲基化检测技术。通过将此方法与新的多癌症生物标志物组合相结合，我们开发了一种敏感且特异的多癌症检测方法，可用于液体活检。© 2024。作者。

我们引入了一种适应的莱曼正常组织并发症概率 (NTCP) 模型，结合临床风险因素和审查的事件时间数据，来估计左乳腺癌放射治疗 (RT) 后主要不良心脏事件 (MACE) 的风险。回顾性收集2005年至2017年1100名接受术后放疗的左侧乳腺癌女性的特征和MACE数据。使用最大似然估计开发了基于个体左心室 (LV) 等效均匀剂量 (EUD) 的改良广义莱曼 NTCP 模型，考虑了临床风险因素和审查数据。对低合并症组和高合并症组进行了亚组分析。在中位随访 7.8 年中，64 名患者经历了 MACE，受影响个体的平均 LV 剂量较高（4.1 Gy 与 2.9 Gy）。考虑临床因素的完整模型确定 D50 = 43.3 Gy、m = 0.59 和 n = 0.78 作为最佳拟合参数。与低合并症组 (D50 = 45 Gy) 相比，高合并症组 (D50 = 30 Gy) 导致 MACE 概率为 50% 的阈剂量较低。预测表明，将 LV EUD 限制在 5 Gy 以下，高合并症组和低合并症组的 10 年相对 MACE 风险分别低于 1.3 和 1.5。有合并症的患者在乳房放疗后更容易发生心脏事件。拟议的修改后的广义莱曼模型考虑了非剂量风险因素，并解决了晚期并发症的不完整随访问题，提供了 RT 后全面且个性化的 MACE 风险估计。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

尽管李-法美尼综合征 (LFS) 肿瘤具有可通过早期影像学检测来利用的癌前或休眠期，但文献中对此进行了低估。我们提出了一系列 LFS 患者的病例系列，随后进行随时间的成像，以突出该人群中肿瘤的生长模式和遗漏肿瘤的热点。在一家三级儿科中心对 1999 年至 2023 年间发生的 24 名种系 TP53 致病性变异携带者的 29 个肿瘤的临床和影像学特征进行了回顾性审查。通过 MRI、CT 和 X 光片评估肿瘤的影像学特征。评估了局部侵袭、发生原发性癌症的时间间隔、和/或复发性疾病和转移以及延迟肿瘤诊断的因素。在患有多发肿瘤的患者中，第一、第二和第三原发癌发生的中位时间间隔分别为 45.9、79.8 和 28.1 个月。漏诊的肿瘤热点包括浅表软组织、靠近骨骼的区域、头皮上、肾上腺区域周围的组织以及脑部 CT 上的小低密度病变。总之，LFS 患者的肿瘤生长模式是多变且不稳定的，其中一些肿瘤呈现休眠模式。版权所有 © 2024 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的组织病理学检查显示，血管周围区域有淋巴细胞同心聚集并伴有纤维化。然而，“僵硬”PCNSL 中这种纤维化的性质仍不清楚。我们遇到过一些 PCNSL 手术发现有硬块。本研究调查了有或没有僵硬的 PCNSL 的致密纤维状态和肿瘤微环境。我们通过银浸渍评估了 9 个具有硬度的 PCNSL 和 26 个无硬度的 PCNSL。 9 例僵硬 PCNSL 中的 6 例表现出明显纤维化的病理特征，其特征是网状纤维聚集和胶原蛋白积聚。比较纤维性 PCNSL 和对照 PCNSL 之间作为癌症相关成纤维细胞的α平滑肌肌动蛋白 (αSMA) 阳性梭形细胞、T 淋巴细胞和巨噬细胞的数量。纤维性 PCNSL 在肿瘤内和肿瘤外环境中均包含丰富的 αSMA 阳性细胞（分别为 5/6、87% 和 3/6、50%）。相反，七个对照 PCNSL 中只有一个在肿瘤内区域含有 αSMA 阳性细胞。此外，肿瘤外αSMA阳性细胞的存在与T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润有关。总之，认识到 PCNSL 中致密纤维化的存在可以提供对肿瘤微环境的深入了解。这些结果可能有助于对 PCNSL 患者进行分层并改善这些患者的免疫治疗。© 2024。作者。