这项回顾性队列研究使用 Taussig 癌症中心的骨髓瘤患者登记系统来识别 2017 年 1 月至 2021 年 12 月期间诊断出的患有多发性骨髓瘤的成人。电子健康记录数据捕获了从诊断到首次开具口服抗骨髓瘤药物处方以及开始设施管理或口服抗骨髓瘤治疗的时间。 。我们确定了 720 名患者，诊断时的平均年龄为 67 岁±11 岁； 55% 为男性，77% 为白人，22% 为黑人，1% 为其他种族，享受私人保险 (36%)、传统医疗保险 (29%)、医疗保险优势 (25%) 和医疗补助 (8.3%)。超过三分之一的患者 (37%) 居住在最弱势地区剥夺指数 (ADI) 四分位数的地区。中位随访时间为 765 天。该队列中 75% 的人服用了口服抗骨髓瘤药物处方（不包括皮质类固醇），中位服用时间为 28 天（IQR，15-61）。在多变量 Cox 回归模型中，黑人种族（与白人相比，调整后风险比 [aHR]，0.61，95% CI，0.42-0.87），诊断时年龄较大（aHR 每 1 年，0.97，95% CI，0.95- 0.98），住院期间诊断（aHR，0.63，95% CI，0.43-0.92），估计肾小球滤过率≤29 ml/min/1.73 m2（对比≥60，aHR，0.46，95% CI，0.29） -0.73）与 30 天时口服抗骨髓瘤药物的处方填写呈负相关，而保险类型和 ADI 并不是显着的预测因素。© 2024。作者。

异常或功能失调的细胞酶导致多种疾病，包括癌症、神经退行性疾病和代谢紊乱。酶水平或生物功能的缺陷可能导致细胞内底物积累到毒性水平并干扰整体细胞功能，最终导致细胞损伤、疾病和死亡。针对遗传性单基因酶缺乏症的市售治疗干预措施包括酶替代疗法和小分子伴侣。体内基因治疗和离体细胞治疗的新方法正在接受临床评估，并为扩大可用的疾病缓解治疗的数量提供了有希望的机会。为了支持这些不同疗法的开发，量化蛋白酶功能活性的测定在疾病诊断、药代动力学和药效学反应评估以及药物疗效评估中变得越来越重要。在这篇综述中，我们讨论了生物分析背景下酶活性测定的技术方面，包括测定设计和格式以及与测定开发、验证和生命周期管理相关的独特挑战和注意事项。© 2024。作者），经美国药学科学家协会独家许可。

铁代谢失调与恶性转化、癌症进展和治疗耐药有关。在这里，我们证明铁调节蛋白 2 (IRP2) 优先调节铁代谢并促进结直肠癌 (CRC) 中的肿瘤生长。使用 RNA 干扰和成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 方法生成 IRP2 敲低和敲除细胞， 分别。使用 CCK-8 测定和细胞计数技术评估细胞活力。此外，通过表面等离振子共振 (SPR) 和 RNA 免疫沉淀 (IP) 测定 IRP2 抑制。 IRP2的抑制作用也在类器官和小鼠异种移植模型中得到证实，为IRP2的作用提供了全面的验证。我们已经阐明了IRP2作为铁代谢的优先调节剂的作用，积极促进CRC内的肿瘤发生。患者样本中 IRP2 表达水平升高与总生存期缩短相关，从而增强了其作为预后生物标志物的潜在作用。 IRP2 的功能抑制导致肿瘤生长明显延迟。基于这一概念验证，我们开发了 IRP2 抑制剂，可显着降低 IRP2 表达并阻碍其与关键铁调节蛋白（如铁蛋白重链 1 (FTH1) 和转铁蛋白受体 (TFRC)）中铁反应元件的相互作用，最终铁耗竭和结直肠癌细胞增殖显着减少。此外，这些抑制剂被证明可以激活 AMPK-ULK1-Beclin1 信号级联，导致 CRC 模型中的细胞死亡。总的来说，这些发现凸显了靶向 IRP2 来利用 CRC 铁代谢破坏的治疗潜力，呈现出战略进展解决未满足临床需求的关键领域。© 2024。作者。

整合焦亡和铁死亡混合细胞死亡诱导来增强免疫激活代表了抗肿瘤治疗的一个有前途的途径，但缺乏研究。在此，我们开发了两种铱（III）-三苯胺光敏剂 IrC 和 IrF，它们能够破坏氧化还原平衡并诱导对 DNA 和 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (KEAP1) 的光驱动级联损伤。由受损 DNA 触发的黑色素瘤缺失 2 (AIM2) 相关细胞质核酸传感通路的激活，导致 Gasdermin D (GSDMD) 介导的细胞焦亡的诱导。同时，由 KEAP1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2)/血红素加氧酶 1 (HO-1) 通路调节的铁稳态作为关键桥梁，不仅促进 Gasdermin E (GSDME) 的诱导介导的非典型焦亡，但也与谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 耗竭协同作用的铁死亡。焦亡和铁死亡的协同作用产生协同效应，引发免疫原性细胞死亡，刺激强大的免疫反应并有效抑制体内肿瘤生长。我们的工作介绍了第一个基于金属的小分子焦亡和铁死亡双诱导剂，用于有效的癌症免疫治疗，并强调了铁稳态作为连接焦亡和铁死亡协同效应的重要枢纽的重要性。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。

GPR68 的抑制和敲除可诱导铁死亡，从而对体外胶质母细胞瘤细胞的存活产生负面影响。在此，我们的目的是使用 GBM 细胞系 U87-MG 和 U138-MG 在斑马鱼中使用两个原位幼虫异种移植模型来证明抑制 GPR68 会降低体内胶质母细胞瘤细胞的存活率。在 GPR68 抑制或敲低的情况下评估癌细胞的体内存活率。在体外，shRNA 介导的 GPR68 抑制敲低显示出对 U87 和 U138 胶质母细胞瘤细胞系的有效细胞毒性作用。这种效应与细胞内脂质过氧化增加有关，表明铁死亡是细胞死亡的潜在机制。将这些发现转化为体内实验，我们通过成功移植荧光标记的人胶质母细胞瘤细胞，在斑马鱼中建立了一种新型异种移植模型，这些细胞先前已被证明过度表达 GPR68。 GPR68 的 shRNA 敲低显着降低了该模型中移植 GBM 细胞的活力。此外，食人吗啡肽（OGM）（一种 GPR68 的高度特异性小分子抑制剂）治疗也降低了移植 GBM 细胞的活力，对发育中的斑马鱼胚胎的毒性有限。这项研究表明，用 OGM 等小分子治疗 GPR68 是治疗 GBM 的一种有前途的方法。© 2024。作者。

由 Ca2 信号调节的过敏反应程序性细胞死亡 (HR-PCD) 被认为是小麦抗小麦锈菌 (Pt.) 感染的主要调节因子。在这项研究中，面包小麦品种 Thatcher 及其带有叶锈病抗性基因座 Lr26 的近等基因系被 Pt 感染。 race 260 分别获得兼容和不兼容的组合。在感染 Pt. 后，通过不相容组合中的 Ca2 依赖性机制，翻译控制肿瘤蛋白 (TaTCTP) 的表达上调。 TaTCTP 的敲低显着增加了死亡细胞的面积和 Pt 的数量。感染部位的吸器母细胞（HMC），而过度表达该基因的植物表现出增强的抵抗力。还研究了 TaTCTP 和钙调神经磷酸酶 B 样蛋白相互作用蛋白激酶 23 (TaCIPK23) 之间的相互作用，发现这种相互作用发生在内质网中。 TaCIPK23 在体外磷酸化 TaTCTP。本塞姆氏烟草中磷酸模拟 TaTCTP 突变体的表达促进了 HR 样细胞死亡。沉默 TaCIPK23 或 TaCIPK23/TaTCTP 共沉默导致与沉默 TaTCTP 相同的结果。这表明TaTCTP是TaCIPK23的一个新的磷酸化靶标，两者均参与小麦对Pt的抗性。在同一路径中。© 2024 实验生物学协会和 John Wiley

使用光热疗法（PTT）和免疫疗法的联合疗法是引发宿主免疫反应以消融肿瘤的最有前途的方法之一。然而，由于免疫细胞浸润和细胞免疫反应效率低下，其治疗效果受到限制。在这项研究中，开发了一种具有同源靶向的仿生免疫刺激纳米调节剂Tm@PDA-GA（4T1膜@聚多巴胺-藤黄酸）。 4T1 膜 (Tm) 涂层降低了免疫原性并促进肿瘤细胞对 Tm@PDA-GA 的摄取。聚多巴胺（PDA）作为药物载体可以在近红外线（NIR）照射下诱导PTT和免疫原性细胞死亡（ICD）以激活树突状细胞（DC）。此外，Tm@PDA-GA在酸性肿瘤微环境中按需释放藤黄酸（GA），抑制热休克蛋白（HSP）的表达，实现协同化学光热抗肿瘤活性，并增加4T1细胞的ICD。更重要的是，GA可以通过抑制HIF-1α和VEGF使血管正常化，从而增强免疫浸润并缓解缺氧应激。因此，Tm@PDA-GA 诱导 ICD、激活 DC、刺激细胞毒性 T 细胞并抑制 Tregs。此外，Tm@PDA-GA与抗PD-L1结合可进一步增强肿瘤免疫反应，有效抑制肿瘤生长和肺转移。总之，生物材料介导的 PTT 与血管正常化相结合是三阴性乳腺癌 (TNBC) 有效免疫治疗的一种有前景的策略。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。

采用二苯脲和亚苄基乙酰肼之间的分子杂交设计了一系列新的靶向癌症的FGFR-1。设计的系列被合成并提交给 NCI-USA 筛选其对 NCI 癌细胞系的生长抑制活性。一些合成的杂交体对 NCI 癌细胞系表现出有希望的生长抑制活性，平均 GI% 介于 70.39% 和致死作用之间。进一步选择化合物 9a、9i、9j 和 9n-p 进行五剂量测定，所有测试的候选化合物均显示出有希望的抗增殖活性，GI50 达到亚微摩尔范围。一方面受9a对结肠癌的强大活性和众所周知的FGFR-1过表达的鼓舞，进一步选择其作为代表性实例来评估其对细胞周期的机制和HCT116细胞系的凋亡。有趣的是，9a被发现可以使HCT116细胞系的细胞周期暂停在G1期并诱导晚期细胞凋亡。同时，检查了所有合成的杂合体 9a-p 在 10 µM 浓度下抑制 FGFR-1 的潜力。发现化合物9a、9g、9h和9p具有有效的抑制活性，抑制百分比分别≥63.04%、58.31%、60.87%和79.84%。 FGFR-1 结合袋中 9a 的分子对接模拟证实了其能够实现 II 型 FGFR-1 抑制剂的特征性相互作用。通过 SwissADME 网络工具对 9a-p 的 ADME 特性的探索证明了其令人满意的理化特性，有助于发现新的抗癌药物。© 2024 Wiley periodicals LLC。

癌症干细胞（CSC）导致乳腺癌药物复发和耐药，从而导致死亡和治疗失败。在这项研究中，我们检查了暴露于低浓度阿霉素 (Dox) 对来自 TNBC 的 CSC 和非 CSC 的影响。使用 SORE6 报告系统研究了 Dox 的影响。我们通过流式细胞术检查了 CSC 群体的富集，以及报告基因阳性部分（GFP  细胞）的增殖和死亡。分别通过活力和微球形成测定来分析抗性和干性表型。我们通过 RNA-seq 分析确定了差异表达和共调控的基因，并使用公共数据库通过 Kaplan-Mayer 分析评估了基因表达与临床结果之间的相关性。在 MDAMB231 和 Hs578t 细胞中，我们在连续暴露后确定了 CSC 群体中的富集子集低浓度的 Dox。来自这些富集培养物的细胞表现出对有毒浓度的 Dox 的抵抗力，并提高了微球形成的效率。在纯化的 GFP 或 GFP- 细胞中，Dox 提高了乳腺球形成效率，促进非 CSC 群体的表型转变为 CSC 样状态，减少增殖并诱导差异基因表达。我们确定了几种生物过程和分子功能，部分解释了阿霉素耐药细胞的发育和细胞可塑性。在受 Dox 暴露调节的基因中，ITGB1、SNAI1、NOTCH4、STAT5B、RAPGEF3、LAMA2 和 GNAI1 的表达与较差的存活率、干性表型和化疗耐药性显着相关。具有以下特征的化疗耐药细胞的产生CSC 在暴露于低浓度的 Dox 后，涉及具有临床影响的基因的差异表达。© 2024。作者。

代谢相关脂肪肝病 (MAFLD) 的患病率在全球范围内稳步上升，与肥胖和糖尿病的全球流行并行。据估计，全球大约四分之一的人口受到 MAFLD 的影响。尽管 MAFLD 患病率很高，但由于早期缺乏特定症状，MAFLD 经常未被诊断出来。然而，随着疾病的进展，它可能导致更严重的肝脏相关并发症，如纤维化、肝硬化和肝细胞癌。因此，我们的目的是研究核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列（LRR）的蛋白（NLR）家族含有pyrin结构域的蛋白3 [NLRP3]炎性体途径成分、NLRP3和白细胞介素1β（IL）的表达水平。 -1β) 基因存在于具有不同程度脂肪变性和纤维化的 MAFLD 患者中。参与者被分为两个相等的组； MAFLD组：由120例根据纤维扫描结果显示不同程度肝纤维化和脂肪变性的患者组成。非 MAFLD 组由 107 名参与者组成。使用实时定量聚合酶链反应 (RT-qPCR) 对所有参与者的血液中含有热蛋白结构域的蛋白 3 和 IL-1β 相关基因表达进行分子分析。 MAFLD后肝纤维化患者IL-1β和NLRP3的相对基因表达水平显着升高； IL-1β > 1.1的AUC为0.919，敏感性为88.33，特异性为96.26，PPV为96.4，NPV准确度为88和92.3（p值 < 0.001）。 NLRP3 > 1.33 作为 MAFLD 后肝纤维化的预测因子，其敏感性为 97.5，特异性为 99.07，PPV 为 99.2，NPV 为 97.2，准确度为 98.3，AUC 为 0.991（p 值 < 0.001）。早期纤维化患者 (F0-F1-2) 中 IL-1β 和 NLRP3 的平均相对基因表达水平；分别为31.97±11.8和6.76±2.18；与晚期肝纤维化阶段（F2-F3）的患者相比； 2.62 ± 3.71 和 4.27 ± 2.99（各 p < 0.001）。本研究为 IL-1β 和 NLRP3 炎症小体可能参与代谢相关脂肪肝疾病发病机制提供了新的证据，并且可能成为早期检测 MAFLD 后肝纤维化的有效标志物。© 2024。作者。