肝纤维化是大多数慢性肝病中常见的病理。自噬是溶酶体介导的细胞内分解代谢和再循环过程，在维持正常肝功能中发挥着重要作用。核因子红细胞 2 样 2 (Nrf2) 是一种负责调节细胞抗氧化应激反应的转录因子。本研究旨在评估间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-exos）对四氯化碳（CCL4）诱导的肝纤维化中内皮间质转化（EMT）的细胞保护作用。大鼠每周两次接受 0.1 ml CCL4 治疗，持续 8 周，然后给予单剂量 MSC-exos。 4 周后处死大鼠，收集肝脏样本用于基因表达分析、蛋白质印迹、组织学研究、免疫组织化学和透射电子显微镜。我们的结果表明，MSC-exos 给药减少了胶原沉积、细胞凋亡和炎症。外泌体调节 Nrf2/Keap1/p62 途径，通过调节 Nrf2/Keap1/p62 的非经典途径恢复自噬和 Nrf2 水平。此外，MSC-exos 调节 miR-153-3p、miR-27a、miR-144 和 miRNA-34a 的表达。总之，本研究揭示了 MSC-exos 作为一种细胞保护剂，对抗慢性肝脏炎症中的 EMT 和肿瘤发生。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

炎症微环境中的细胞外基质（ECM）代谢紊乱在椎间盘退变（IDD）的发病机制中发挥着关键作用。据报道，白介素 32 (IL-32) 参与多种炎症性疾病的进展；然而，其是否参与髓核（NP）细胞的基质代谢尚不清楚。因此，本研究旨在探讨IL-32调节炎症微环境中ECM代谢的机制。 RNA-seq 用于识别炎症微环境中 NP 细胞中异常表达的基因。采用蛋白质印迹法、实时定量PCR、免疫组织化学和免疫荧光分析来测量经或未经肿瘤坏死因子-α（TNF-α）处理的人NP组织或NP细胞中IL-32和代谢标志物的表达。在体内，将过表达 IL-32 的腺相关病毒注射到大鼠尾椎间盘中，以评估其对 IDD 的影响。通过免疫沉淀和质谱法鉴定与 IL-32 相互作用的蛋白质。采用过表达IL-32或敲低脂肪非典型钙粘蛋白4（FAT4）的慢病毒、YAP相关蛋白（YAP）抑制剂维替泊芬（VP）处理人NP细胞，探讨IL-32的发病机制。 Hippo/YAP 信号传导活性已在人类 NP 组织中得到验证。如临床样本所示，退行性 NP 组织中 IL-32 的表达显着上调。此外，IL-32 在 TNF-α 诱导的退行性 NP 细胞中显着过度表达。 IL-32 过表达诱导大鼠模型中 IDD 进展。机制上，炎症微环境中IL-32的升高增强了其与FAT4和哺乳动物不育20样激酶1/2（MST1/2）蛋白的相互作用，促使MST1/2磷酸化，并激活Hippo/YAP信号通路，引起基质NP细胞代谢紊乱。我们的研究结果表明，IL-32通过FAT4/MST/YAP轴介导炎症微环境中NP细胞的基质代谢紊乱，为IDD的精准治疗提供理论基础。版权所有©2024。Elsevier B.V.出版。

微卫星不稳定结直肠癌 (MSI-CRC) 可能是由林奇综合征 (LS) 个体错配修复 (MMR) 基因的种系突变引起的，或者偶尔是由于 MMR 基因 MLH1 的启动子甲基化引起的。尽管遗传性和散发性 MSI 肿瘤的起源不同，但它们的基因组特征尚未得到广泛比较。 MMR 缺陷基因组的一个显着特征是短重复序列中出现许多插入缺失，由于这些区域中变体调用的技术挑战，这是一种尚未研究的突变类型。在这项研究中，我们对 29 个散发性和 14 个遗传性 MSI-CRC 进行了全基因组测序和 RNA 测序。我们通过分析全基因组突变密度、微卫星重复插入缺失、重复出现的蛋白质编码变异、单碱基、双联碱基和插入缺失突变的特征以及基因表达的变化来比较肿瘤组。我们表明，遗传性和散发性 MSI-CRC 的突变景观（包括全基因组和微卫星的突变特征和突变密度）高度相似。仅发现少量差异表达基因，这些基因富集于干扰素-γ调节的免疫反应途径。对每个肿瘤组中体细胞变异等位基因部分的方差分析揭示了散发性 MSI-CRC 中较高的克隆异质性。我们的结果表明，遗传性和散发性 MSI-CRC 中 MMR 缺陷的不同分子起源不会导致这些肿瘤的突变情况存在显着差异。肿瘤组之间克隆进化的不同模式可能具有临床意义，因为高克隆异质性与肿瘤免疫监视的降低和对免疫治疗的反应性降低有关。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。

对于携带 BRCA1 和 BRCA2 基因致病性/可能致病性变异 (PV) 的铂敏感复发性卵巢癌 (PSROC) 患者，奥拉帕尼维持单一疗法 (OMT) 是一种可行的选择。我们的研究旨在评估不同 BRCA1/2 PV 对 BRCA1/2 突变 PSROC 患者生存结果和 OMT 安全性的影响，重点关注 PV 的类型和位置。我们评估了 100 名 BRCA1/2 突变 PSROC 的结果在我们研究所接受治疗的患者，分析无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。使用 Illumina 的下一代测序 (NGS) 进行种系和肿瘤 BRCA1/2 基因分型。与 BRCA2 中的 PV 患者相比，BRCA1 中出现 PV 的 PSROC 患者的 PFS 和 OS 显着缩短（PFS：14.0 个月与 38.8 个月，p = 0.007，OS：21.8 与 62.0 个月，p = 0.011）。值得注意的是，基于 BRCA1 PV 的基因内位置，PFS 存在显着差异，与在 DNA 结合域 (DBD) 和 BRCT 中携带 PV 的患者相比，在 BRCA1 RING 结构域中携带 PV 的第一次/第二次复发患者的 PFS 较短域名（12.4 个月与 23.0 个月，p = 0.046）。生殖系 BRCA1/2 PV 患者与体细胞 BRCA1/2 PV 患者之间未观察到 PFS 和 OS 存在差异（PFS：14.9 与 19.3，p = 0.316；OS：未达到 vs. 25.8 个月；p = 0.224）。然而，种系和体细胞 BRCA1/2 PV 患者之间 OMT 终止的原因存在显着差异，主要是由于不良副作用。总之，BRCA1 和 BRCA2 PV 的类型和位置为预期生存结果提供了额外的见解奥拉帕尼 MT 在 PSROC 患者中的应用。ISRCTN42408038，注册名称：ISRCTN 注册中心，注册日期：2015 年 11 月 24 日。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

本研究的目的是利用参加日本妇科肿瘤学组 (JGOG) 3017 研究的患者数据来确定卵巢透明细胞癌 (OCCC) 初始治疗后的最佳监测。 JGOG 研究评估了伊立替康和顺铂联合治疗方案与紫杉醇和卡铂治疗方案对接受初次手术的 OCCC 患者的疗效。本研究共纳入 619 名患者，以分析无进展生存期和总生存期，使用核平滑曲线来估计时间，以确定事件发生的峰值。按进展部位汇总进展事件的数量，并考虑竞争风险，估计主要进展部位的累积发生率。在治疗后 12 个月观察到进展或死亡的峰值风险，大多数事件是通过24 个月。死亡风险在治疗后 18 个月达到峰值，大多数事件在 48 个月时观察到。治疗后 18 个月内，肺、肝和脾转移的风险保持不变，此后呈下降趋势；大多数事件都是在 18 个月内观察到的。腹膜传播的危险在 12 个月内保持不变，此后呈下降趋势，大多数恶化情况是在 24 个月内观察到的。盆腔复发的风险在 6 个月时达到峰值，大多数恶化情况在 24 个月时观察到。OCCC 进展事件的发生率在 12 个月时达到峰值，大多数进展事件发生在 24 个月内。治疗后最初 24 个月内进行密切随访，此后减少就诊次数也是可以接受的。然而，密切监测症状并根据不同部位进展率的差异对患者进行检查可能很重要。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

我们进行了一项多机构观察性研究，以调查低级别晚期卵巢癌 (LGSOC) 初次治疗后的维持激素治疗是否与总体生存优势相关。我们纳入了经组织学确诊为 III 期或 IV 期 LGSOC 的患者2004年1月1日和2019年12月31日，在美国癌症委员会认可的癌症项目中接受治疗。通过风险设定倾向评分匹配，将诊断后六个月内接受激素治疗的患者与在此时间范围内未开始激素治疗的对照进行匹配。主要结局是开始 HT 或观察后五年内因任何原因死亡的风险。有 296 名患者在诊断后六个月内开始维持激素治疗，还有 2805 名潜在对照患者。接受激素治疗的患者更常在学术医疗中心接受治疗（55% vs. 44%），在研究期间较晚诊断（62% vs. 23% 在 2018-2019 年诊断），并且在初始治疗期间经常不接受化疗（45% 与 17%）。经过风险集倾向评分匹配后，我们确定了 225 名接受 HT 治疗的患者和 225 名未经治疗的对照组，他们在测量的协变量方面其他方面相似。在匹配队列中，激素治疗与死亡风险降低相关（风险比 0.60；95% CI 0.38-0.94），相当于 60 个月生存率为 75% 与 65% 相比。 LGSOC 初级管理后，与观察相比，维持激素治疗与总体生存率改善相关。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

我们的目的是通过利用国家数据存储库来评估 PARP 抑制剂奥拉帕尼对患有转移性前列腺癌 (mPC) 的美国退伍军人的真实疗效，并评估一种新方法来评估罕见或含有罕见突变的肿瘤的治疗效果。退伍军人 1) 患有同源重组修复 (HRR) 相关基因体细胞或种系改变/突变的 mPC，2) 接受奥拉帕尼单一疗法以及新型激素疗法/雄激素受体途径抑制剂 (NHT/ARPI) 和/或化疗，和 3) 使用接受治疗时获得的 PSA 值估计肿瘤生长率（g 率）。之前的研究表明，g 率与生存率存在极好的负相关性。使用 g 速率，我们确定了肿瘤倍增时间 (DT) 和 DT 比率（奥拉帕尼的 DT/先前用药的 DT）。我们假设 DT 比率≥ 1 与获益相关。我们确定了 139 名退伍军人，其中包括 42 名患有 HRR 基因突变/改变肿瘤的黑人男性，他们接受了奥拉帕尼治疗：BRCA2 (50)、ATM (32)、BRCA1 (10)、其他突变（47）。 62/139 (45%) 的黑人退伍军人和 21/42 (50%) 的黑人退伍军人的 DT 比率≥1，其中分别有 31、10、2 和 19 人携带 BRCA2、ATM、BRCA1 和其他突变 (p = 0.006）。 DT 比率≥1 的中位生存期较高，为 24.5 个月，而 DT 比率 <1 的中位生存期为 11.4 个月（p = 0.01，HR 0.50，95% CI 0.29-0.85）。奥拉帕尼的获益（定义为 DT 比率≥1）未观察到种系状态、起始 PSA 值、先前治疗次数或先前治疗。与匹配队列相比，奥拉帕尼队列中的肿瘤在一线使用恩杂鲁胺时的 DT 较短（367 天与 884 天；p = 0.0043）。使用与现实世界疗效分析理想的评估时间无关的方程，我们显示 DT 比率 ≥图 1 代表奥拉帕尼治疗后肿瘤生长较之前治疗减慢与生存率提高相关。奥拉帕尼对患有 HRR 基因突变/改变的 mPC 退伍军人的疗效模拟了临床试验结果。黑人男性也有类似的结果。与匹配队列相比，在一线治疗中，恩杂鲁胺对 HRR 基因突变/改变的肿瘤的疗效较差。美国临床肿瘤学会征服癌症基金会 (ASCO CCF)、Blavatnik 家庭基金会和前列腺癌基金会 (PCF)。版权所有© 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

本研究的目的是阐明常用增塑剂（包括邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)、邻苯二甲酸二甲酯 (DMP) 和邻苯二甲酸二辛酯 (DOP)）对乳腺癌发病机制的潜在影响的分子机制。本研究旨在强调这些环境化学物质与肿瘤发生中涉及的关键分子途径之间复杂的相互作用。我们采用网络毒理学和分子对接技术来分析增塑剂与乳腺癌中涉及的关键蛋白质之间的相互作用。利用 TCGA 等数据库，我们对乳腺癌组织中选定的关键基因与正常对照进行了表达分析。进行富集分析以确定与这些基因相关的生物途径。富集分析强调了这些塑化剂靶向基因与腺癌发展不可或缺的途径的关联，表明塑化剂对激素依赖性癌症和其他形式的癌症具有广泛的影响。随后使用 TCGA 乳腺癌数据库数据进行的表达分析表明，与正常对照相比，这些基因在乳腺癌组织中显着上调或下调，证实了它们在肿瘤生物学中的关键作用。此外，分子对接分析显示，包括DEP、DMP和DOP在内的增塑剂与MAPK1、AKT1、SRC、ESR1和ALB等关键蛋白表现出特异性结合相互作用，这些蛋白在乳腺癌发病机制的调节中至关重要。研究提供的证据表明，接触增塑剂可能通过与关键蛋白质和信号通路的相互作用影响乳腺癌的发病机制。通过采用网络药理学、蛋白质相互作用和分子对接，我们的研究结果强调了增塑剂带来的潜在风险。这些结果强调需要进一步的流行病学和临床研究，以充分了解塑化剂暴露对乳腺癌风险的影响，从而为未来的预防和治疗策略提供信息。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

心血管疾病（CVD）对公众健康构成重大威胁。有证据表明，中心性肥胖和正常体重指数 (BMI) 的结合与心血管疾病和死亡风险增加相关。然而，针对中国中老年人的证据有限。这是一项前瞻性队列研究，利用了 6,494 名 45 岁及以上成年人的全国代表性样本。这些人参加了2011年至2018年的中国健康与退休纵向研究。测量了身高、体重和腰围（WC），并根据身高和体重计算了BMI。其他变量是通过自我报告的问卷获得的。使用Cox比例风险回归模型进行关联分析。总共调查了10,186名参与者，并进行了57,185人年的随访。在此期间，发生了 1,571 例 CVD，其中包括 1,173 例心脏病和 527 例中风。调整年龄、性别、教育程度、婚姻状况、吸烟状况、饮酒量、社交活动、高血压、血脂异常、糖尿病、癌症、慢性肺病、肝病、肾病、消化系统疾病、ENP（情绪、神经等）等因素后， ，或精神问题）、记忆相关疾病、关节炎或风湿病、哮喘、自评健康和抑郁症，结果显示，与WC正常体重指数（BMI）正常的人相比，中心性肥胖者BMI正常的人的BMI为27.9 CVD 发病风险增加 %（95% 置信区间 [CI]：1.074-1.524），心脏病发病风险增加 33.4%（95% CI：1.095-1.625），但未发现与中风存在显着关联。此外，WC 正常且 BMI 较高的人，其 CVD 发病风险高出 24.6%（95% CI：1.046-1.483），心脏病发病风险高出 29.1%（95% CI：1.045-1.594）。与中风有显着相关性。最后，中心性肥胖高BMI个体的CVD发病风险高出49.3%（95% CI：1.273-1.751），心脏病发病风险高出61%（95% CI：1.342-1.931），心血管疾病发病风险高出34.2%。中风发生的风险较高（95% CI：1.008-1.786）。年龄和性别特异性分析进一步揭示了这些关联的不同趋势。我们发现，体重指数（BMI）和中心性肥胖与CVD发病率的联合关联表现出显着增强的预测价值。具体而言，高 BMI 合并中心性肥胖与 CVD 发病风险增加显着相关。此外，BMI正常或腰围正常且BMI较高的向心性肥胖会显着增加心脏病发病风险，但不会增加中风风险。值得注意的是，男性和中年人患心脏病的倾向更大。我们的研究强调了维持最佳体重指数和预防腹部肥胖对促进心血管健康的重要性。© 2024。作者。

旨在评估导管原位癌 (DCIS) 样本中的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 与疾病复发之间的关联。这项回顾性队列研究纳入了 2007 年 1 月至 2020 年 12 月期间接受治疗的 18 岁及以上女性。男性患者、个人根据手术标本的解剖病理学检查诊断为侵袭性或微侵袭性疾病的患者以及有任何其他癌症个人史的患者被排除在外。此外，还评估了“接触 TIL”（与肿瘤细胞直接接触的淋巴细胞）和导管周围结缔组织形成的存在，作为代表免疫微环境的补充方法。主要结果是基于 TIL 定量并针对潜在混杂因素进行调整的无复发生存率。病理学家评估了样本中肿瘤代表性最高的 TIL，并将其量化为百分比。使用 Kaplan-Meier 曲线、对数秩检验和 Cox 回归模型评估生存率。共有 191 名患者符合资格标准。平均随访时间为 77.2 个月，复发率为 9.2%。 TILs ≥17%的患者复发风险较高（HR 2.97，95% CI 1.17-7.51；p = 0.02）。此外，局灶性坏死（HR 6.4，95% CI 1.39-34.71；p = 0.018）或粉刺坏死（HR 4.53，95% CI 1.34-15.28；p = 0.015）与复发风险增加相关。根据多变量模型，粉刺坏死和 TILs ≥17% 与复发显着相关（分别为 p = 0.034 和 p = 0.035）。关于“触及 TIL”和导管周围结缔组织增生的评估，在评估其与疾病复发的关联时未发现统计学显着性。在我们的队列中，高百分比的 TIL（≥17%）和粉刺坏死的存在与 DCIS 复发独立相关.© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 的一部分）的独家许可。