肠上皮经历持续的稳态更新以进行营养物质的消化和吸收。同时，肠上皮屏障将宿主与肠腔分开，防止肠道病原体的全身感染。为了维持体内平衡和上皮功能，位于肠隐窝底部的干细胞会产生祖细胞，这些祖细胞最终分化产生一系列分泌细胞和吸收细胞。肠道再生受到生态位信号通路的调节，特别是 Wnt、骨形态发生蛋白、Notch 和表皮生长因子。此外，生长因子和其他肽通过其在细胞增殖、分化、迁移和存活中的作用，已成为肠道修复和炎症的潜在调节剂。溶血磷脂酸（LPA）是调节上皮细胞增殖、存活和迁移的因子，同时还调节免疫细胞的运输，这两者对于组织稳态都很重要。然而，LPA 信号传导的扰动已被证明会促进癌症和炎症。本综述重点关注 LPA 介导的信号传导的最新进展，这些信号有助于胃肠系统的生理和病理生理调节。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

RNA 结合基序蛋白 39 (RBM39) 在多种癌症类型中既充当 RNA 结合蛋白又充当剪接因子。然而，RBM39 在胆管癌 (CCA) 中的功能仍不清楚。在本研究中，我们旨在研究RBM39在CCA中的作用并探索其作为治疗靶点的潜力。通过分析人类CCA肿瘤标本来研究RBM39在CCA中的表达。在体外和体内进行 CRISPR/Cas9 或 shRNA 介导的 RBM39 耗竭，以记录 RBM39 在 CCA 中的致癌作用。 RBM39 抑制剂 Indisulam 与 EZH2 降解剂 MS177 联合使用的抗肿瘤作用在体外和体内进行了评估。RBM39 在人类 CCA 组织中显着增加，与 CCA 患者的不良预后相关。通过 CRISPR/Cas9 或 shRNA 消除 RBM39 可抑制体外 CCA 细胞增殖，并阻止小鼠中 CCA 的发展和肿瘤生长。从机制上讲，我们的结果表明，RBM39 的缺失通过破坏 EZH2 的 mRNA 剪接来抑制 EZH2 的表达。 RBM39 调节的 EZH2 控制 WNT7B/β-连环蛋白活性。 RBM39（与 Indisulam）和 EZH2（与 MS177）的药理学共同靶向可在体外和体内产生协同抗肿瘤作用。这项研究公开了一种新的 RBM39-EZH2-β-catenin 信号轴，该信号轴对于 CCA 生长至关重要。我们的研究结果表明，同时抑制 RBM39 和 EZH2 为 CCA 治疗提供了一种有前景的治疗策略。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症治疗，包括两种最常见的肝脏肿瘤：肝细胞癌和胆管癌，但它们在围移植期的使用存在争议。 ICI 疗法旨在增强细胞毒性 T 淋巴细胞对肿瘤的反应。然而，肿瘤复发很常见，因为肿瘤免疫反应逃逸涉及通过干扰抗原呈递、触发CLT细胞凋亡和诱导促进ICI治疗耐药的表观遗传变化来消除CTL反应。 ICI 还会影响组织驻留记忆 T 细胞群，影响移植后的耐受性，并诱发急性炎症，危及移植后移植物的存活。它们与免疫抑制的相互作用可能是减轻肿瘤负荷的关键，因此可能需要多模式疗法来治疗这些肿瘤。本综述总结了 ICI 在肝移植期间的使用、其对耐受性和耐药性的影响，以及肝肿瘤联合或序贯治疗的新潜在疗法。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

小非编码穹窿 RNA (vtRNA) 参与许多对健康和疾病很重要的细胞过程，但它们在肠上皮细胞中的病理生物学功能尚未得到充分研究。在这里，我们研究了人类 vtRNA1-1 在调节肠上皮更新和屏障功能中的作用。研究在 vtRNA1-1 转基因 (vtRNA1-1Tg) 小鼠、原代肠上皮细胞和 Caco-2 细胞中进行。从休克患者和脓毒症小鼠的血清中分离出细胞外囊泡（EV）。从 vtRNA1-1Tg 和同窝小鼠中制备肠类器官（肠类器官）。通过 Ki67 免疫染色或 BrdU 掺入测量粘膜生长，并使用 FITC-葡聚糖测定评估肠道通透性。从休克患者和脓毒症小鼠中回收的肠道组织显示粘膜损伤和肠道屏障功能障碍；从其血清中分离出的 EV 中 vtRNA 水平升高。在小鼠中，vtRNA1-1的肠上皮特异性转基因表达抑制粘膜生长，减少潘氏细胞数量和细胞间连接（IJ）蛋白表达，并增加肠道屏障对脂多糖暴露的脆弱性。相反，体外沉默 vtRNA1-1 会增加 IJ 蛋白水平并增强上皮屏障功能。将肠类暴露于富含 vtRNA1-1 的 EV 会增强细胞旁通透性。从机制上讲，vtRNA1-1与CUG结合蛋白1（CUGBP1）相互作用，增加CUGBP1与claudin-1和occludin mRNA的关联，从而抑制它们的表达。这些发现表明，EV和粘膜组织中vtRNA1-1水平升高会抑制肠上皮细胞更新和屏障功能。值得注意的是，这项工作揭示了 vtRNA1-1/CUGBP1 轴失调在危重疾病肠粘膜破坏发病机制中的新作用。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

此前，嗜酸性粒细胞主要被认为是参与过敏性疾病和寄生虫感染的效应毒性细胞。然而，新的研究表明，嗜酸性粒细胞具有多样性，并且对于免疫调节和组织稳态至关重要。它们的功能可塑性已在患有炎症性疾病、癌症、感染和其他疾病的患者中观察到。虽然在稳态期间肝脏内很少观察到嗜酸性粒细胞，但在各种肝脏疾病中，嗜酸性粒细胞会被募集到肝脏，包括肝寄生虫病、急性肝损伤、自身免疫性肝病和肝细胞癌。此外，嗜酸性粒细胞已被证明具有促进肝再生的能力。本文探讨了嗜酸性粒细胞在肝脏疾病中的多方面作用，旨在提供见解，从而为这些疾病提供更有效的临床治疗。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

乙型肝炎病毒 (HBV)-DNA 整合到宿主基因组中有助于肝细胞癌 (HCC) 的发展。 KMT2B 是 HCC 中第二常见的 HBV-DNA 整合位点，但其作用和功能仍不清楚。我们的目的是利用人类基因组编辑的诱导多能干细胞（iPSC）模型来阐明 HBV-KMT2B 整合对 HCC 发展的影响。根据 HBV-KMT2B 在 HCC 中整合的遗传信息，我们确定了其完整的 DNA 序列和转录本变体。为了排除其他致癌突变的影响，我们在具有完整基因组的健康供体 iPSC 中重现了 HBV 整合，并使用 iPSC 衍生的肝祖细胞 (HPC) 和肝细胞 (iPS-Heps) 分析了其影响。重现的 HBV-KMT2B 整合显着上调肝细胞增殖。综合转录和表观遗传学分析显示，基于组蛋白 3 赖氨酸 4 三甲基化 (H3K4me3) 扰动的 HBV-KMT2B 整合，肝细胞中细胞周期相关基因的表达增强，与原始 HCC 样本中的情况相似。长读长 RNA 序列检测到 HCC 样本和 HPC 中常见的 KMT2B 转录物变异。截短变体的过度表达显着增强了肝细胞的增殖，而 HBV-KMT2B 融合转录本并没有增强增殖。 HBV-KMT2B 整合的 HPC 表现出复制应激和 DNA 损伤，表明我们的模型由于 KMT2B 功能异常增强而启动了肝癌发生过程。我们使用基因工程 iPSC 的疾病模型首次深入了解 HCC 发展中的 KMT2B 功能和HBV-KMT2B 整合的致癌过程。我们阐明了由于 KMT2B 功能异常而导致 HBV 相关 HCC 的新致癌机制。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

转录因子 NRF2 在调节保护细胞免受氧化损伤的基因方面发挥着重要作用。 O-GlcNAc 修饰是一种翻译后修饰，对于细胞对应激的反应至关重要。尽管NRF2和O-GlcNAc均已被证明参与维持细胞氧化还原平衡和促进癌症恶性，但潜在的机制仍然难以捉摸。采用免疫印迹、荧光素酶报告基因、ROS测定、免疫共沉淀和免疫荧光来检测效果NRF2 上的全局细胞 O-GlcNAc 酰化。利用质谱法绘制了 NRF2 上的 O-GlcNAc 酰化位点图谱，并通过位点特异性诱变和 O-GlcNAc 酶标记进行了验证。使用人类肺癌样本来验证 O-GlcNAc 和 NRF2 之间的关联。随后，在体外和体内评估了NRF2 O-GlcNAcNAc化在肺癌恶性肿瘤和顺铂耐药中的影响。NRF2在Ser103残基处被O-GlcNAcNAc化，这阻碍了其与KEAP1的结合，从而增强了其稳定性、核定位和转录活动。氧化应激和顺铂可以通过 AMPK 激酶的激活提高 OGT Thr444 的磷酸化，从而增强 OGT 与 NRF2 的结合，并随后提高 NRF2 O-GlcNAcNA 酰化。在细胞和异种移植小鼠模型中，NRF2 Ser103 处的 O-GlcNAc 酰化可促进肺癌的恶性化。在人类肺癌组织样本中，与配对的邻近正常组织相比，整体 O-GlcNAc 基化显着增加，并且 NRF2 及其 O-GlcNAc 基化水平升高。化疗促进 NRF2 O-GlcNA 酰化，从而降低细胞 ROS 水平并促进肺癌细胞存活。我们的研究结果表明，OGT O-GlcNA 酰化 NRF2 Ser103，这种修饰在细胞抗氧化、肺癌恶性肿瘤和顺铂耐药中发挥作用.© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

放射治疗是食管鳞状细胞癌（ESCC）的主要治疗方式，但由于癌细胞对放射线的抵抗力，其疗效仍然受到限制。长链非编码 RNA (lncRNA) 和 N6-甲基腺苷 (m6A) 已被证明在肿瘤放射抗性中发挥重要作用。然而，m6A修饰的lncRNA在ESCC放射抵抗中的确切表现和作用仍不清楚。通过生物信息学分析来鉴定与ESCC放射抵抗有关的m6A修饰的lncRNA。进行了一系列功能实验来研究 LNCAROD 在 ESCC 中的功能。通过甲基化RNA免疫沉淀、RNA纯化-质谱法分离染色质、RNA免疫沉淀和免疫共沉淀实验，探讨m6A介导的LNCAROD表达上调的机制以及增强ESCC放射抗性的下游机制。使用小鼠异种移植模型评估 LNCAROD 的体内功效。在此，我们将 LNCAROD 鉴定为一种新型 METTL3 介导的 lncRNA，可增强 ESCC 细胞的放射抗性，并由 YTHDC1 进行转录后稳定。此外，我们证实LNCAROD通过促进PARP1-NPM1相互作用来阻止PARP1蛋白的泛素蛋白酶体降解，从而有助于同源重组介导的DNA双链断裂修复并增强ESCC细胞的抗辐射能力。在体内 ESCC 裸鼠模型中沉默 LNCAROD 会导致肿瘤生长减慢并增加放射敏感性。我们的研究结果增强了对 ESCC 放射抗性中 m6A 修饰的 lncRNA 驱动机制的理解，并强调了 LNCAROD 在此背景下的重要性，从而有助于为 ESCC 患者开发潜在的治疗靶点。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

在之前报道的 I 期试验中，我们观察到前列腺癌 (PCa) 患者服用白蘑菇 (WBM) 片剂后，循环骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 与治疗相关的下降。这些观察结果使我们假设 WBM 可以通过抑制 MDSC 来减缓 PCa 进展。我们进行了双向转化研究，以检查 WBM 消耗对同基因小鼠 PCa 模型和参与正在进行的随机 II 期试验 (NCT04519879) 的 PCa 患者的免疫调节作用在小鼠模型中，WBM 治疗可显着抑制肿瘤生长，同时减少 MDSC 的数量和功能，从而促进 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。在患者中，服用 WBM 片剂 3 个月后，我们观察到循环多形核 MDSC (PMN-MDSC) 减少，同时细胞毒性 CD8 T 和 NK 细胞增加。此外，对 WBM 治疗患者外周血的单一免疫细胞分析显示，循环 PMN-MDSC 中 STAT3/IRF1 和 TGFβ 信号传导受到抑制。 PMN-MDSC 亚群呈现与真菌反应、中性粒细胞趋化性、白细胞聚集和炎症反应调节相关的转录谱。最后，在 PCa 小鼠模型中，我们发现 WBM 消耗增强了抗 PD-1 抗体的抗癌活性，表明 WBM 可用作免疫检查点抑制剂的辅助治疗。我们对 PCa 小鼠模型和患者的结果提供了机制深入了解 WBM 的免疫调节作用，并为 WBM 作为延缓或预防 PCa 进展的营养干预措施提供科学基础。白蘑菇 (WBM) 治疗导致促肿瘤 MDSC 减少，特别是多形核 MDSC (PMN-MDSC) ，同时激活抗肿瘤 T 细胞和 NK 细胞。人类单免疫细胞基因表达谱揭示了 WBM 诱导的分子改变，特别是 PMN-MDSC 上的分子改变。一项在小鼠模型中将 WBM 与 PD-1 阻断相结合的概念验证研究揭示了对肿瘤消退和生存结果的累加效应，强调了 WBM 在癌症管理中的临床相关性。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

将免疫化疗作为诱导治疗成分的联合治疗策略是当前治疗高危转移性局部晚期鼻咽癌（NPC）的趋势之一。然而，单细胞水平反应异质性背后的机制尚未得到充分探索。对初治高危局部转移患者的治疗前和治疗中配对样本进行了 18 个批量和 11 个单细胞 RNA 测序获得高级NPC。质量控制后，总共 87 191 个细胞被纳入后续生物信息学分析。免疫化疗与治疗中的肿瘤微环境 (TME) 重塑相关，包括抗 TME 特征上调、亲 TME 特征下调、逆转 CD8 T疲劳和重新极化促炎 TAM。对于达到完全缓解的患者，CD8 T细胞的细胞毒活性被刺激，并提供更多的干扰素-γ，这将是TAM促炎复极化的关键，最终反过来促进CD8 T细胞成熟。在未达到完全缓解的患者中，治疗后内皮细胞的分化和缺氧特征升高。这些患者在基线（治疗前）的恶性细胞中表现出较高水平的免疫检查点基因，并且肿瘤抗原呈递活性降低，这可能是治疗耐药机制的基础。这项研究描绘了基于免疫化疗的联合诱导后 TME 调节的图谱免疫化疗重塑了 T 细胞表型。对于达到完全缓解的患者，治疗后CD8 T细胞会提供更多的干扰素γ，这将是TAM促炎复极化的关键，并最终促进CD8 T细胞成熟。在未达到完全缓解的患者中，恶性细胞在治疗前表现出较高水平的免疫检查点基因，并且肿瘤抗原呈递活性降低，这可能是治疗耐药机制的基础。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》