尽管 RANK-LRANK 相互作用对于破骨细胞生成至关重要，但癌细胞侵入骨组织并引发溶骨转移的机制仍不清楚。在这里，我们发现 RelB 的过度激活通过协调白细胞介素 8 (IL-8) 和钙结合蛋白 A4 (S100A4) 促进前列腺癌 (PCa) 溶骨转移。在 PCa 患者血清中研究了促进 PCa 骨转移的因素使用免疫组织化学分析和酶联免疫吸附测定（ELISA）对来自裸鼠的肿瘤组织进行分析。使用 BioStation CT 和 Osteolmage 测定对细胞迁移率和矿化进行量化。通过标准转录分析，包括荧光素酶报告基因反应、定点诱变和染色质免疫沉淀 (ChIP) 测定，研究了高级 PCa 细胞中的相对顺反子。使用多种方法在小鼠中验证 PCa 细胞引发的肿瘤形成、扩张和骨转移，包括原位、骨内和尾动脉植入模型。IL-8 和 S100A4 与患者格里森评分和骨转移相关。 RelB 上调 IL-8，促进不依赖雄激素受体 (AR) 的生长。 RelB-Sp1 相互作用通过激活 Snail 和 Twist 增强上皮间质转化 (EMT)。 RelB-NFAT1c 超级增强子上调细胞骨架和骨转移组织中的 S100A4。 RelB-IL-8-S100A4信号轴被证实可促进裸鼠溶骨转移。RelB-IL-8通过激活炎症信号和灭活AR信号而相互促进EMT。 IL-8 对于引发 PCa 转移至关重要，但不足以驱动骨转移。 IL-8-S100A4 的配合对于转移细胞靶向骨是必要的。RelB 通过上调 IL-8 和抑制 AR 来激活炎症信号传导。 RelB 通过与 NFATC1 合作上调 S100A4。 IL-8 通过激活 Snail 1 和 Twist 1 促进 EMT，而 S100A4 通过钙消耗加剧溶骨转移。 RelB 利用 IL-8 和 S100A4 驱动 PCa 溶骨性转移。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

乳腺癌复杂的转录环境需要更好地了解细胞多样性，以确定有效的治疗方法。以单细胞分辨率研究乳腺癌亚型之间的遗传变异有可能加深我们对癌症进展的了解。在这项研究中，我们合并了来自患者肿瘤和匹配的淋巴转移、乳房缩小成形术、乳腺癌患者的单细胞 RNA 测序数据。 - 衍生的异种移植物 (PDX)、PDX 衍生的类器官 (PDXO) 和细胞系，形成包含 117 个样本、总细胞数为 506 719 个的多样化数据集。这些样本涵盖激素受体阳性 (HR )、人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2 ) 和三阴性乳腺癌 (TNBC) 亚型，包括同基因模型对。在此，我们描绘了模型和患者样本之间的相似性和区别，并根据亚型比例探索治疗药物疗效。与 TNBC 细胞系相比，PDX 模型在肿瘤异质性和细胞周期特征方面更接近患者样本。根据 SC 亚型和 TNBC 型细胞分型预测因子的定义，获得性耐药性与 TNBC PDX 肿瘤内基底样细胞比例的增加相关。所有患者样本均包含多种亚型；与原发肿瘤相比，HR 淋巴结转移瘤中 HER2 富集细胞的比例较低。与 PDX 肿瘤相比，PDXO 在代谢相关转录本方面表现出差异。对 PDX 细胞的细胞毒性药物的相关分析确定了治疗效果是基于亚型比例。我们提出了一个大量的多模型数据集、一种细胞样本注释的动态方法，以及对人类乳腺癌系统内模型的全面询问。该分析和参考将通过阐明模型局限性、亚型特异性见解和新颖的靶向途径，促进临床前研究和治疗开发中的明智决策。当患者来源的异种移植模型在肿瘤异质性和细胞周期特征方面更接近患者样本时，与细胞系相比。与体内模型相比，3D 类器官模型在代谢特征上表现出差异。一个有价值的多模型参考数据集，可用于阐明模型差异和新颖的目标路径。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

肝癌（LC）是世界上最致命的癌症之一，现有的治疗方法效果有限。本研究旨在阐明吡咯啉-5-羧酸还原酶1（PYCR1）作为LC潜在治疗靶点的作用和潜在机制。采用免疫组织化学和Western blot方法分析PYCR1在LC细胞和组织中的表达。采用EdU实验、集落形成实验、划痕愈合实验、Transwell实验、裸鼠异种移植模型和裸鼠肺转移模型检测LC细胞的生长和转移能力。利用转录组测序寻找PYCR1调控的下游靶基因，利用代谢组学鉴定PYCR1调控的下游代谢物。采用 ChIP 检测分析 IRS1 启动子区域 H3K18 乳酰化的富集情况。我们发现 HCC 中 PYCR1 的表达显着增加，并且这种高表达与 HCC 患者的不良预后相关。 PYCR1 的敲除或抑制可在体内和体外抑制 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，我们发现敲除或抑制 PYCR1 可以抑制 HCC 细胞中的糖酵解并减少 IRS1 组蛋白的 H3K18 乳酰化，从而抑制 IRS1 表达。我们的研究结果确定 PYCR1 是 LC 进展的关键调节因子，影响肿瘤细胞代谢和基因表达。通过证明靶向 PYCR1 抑制 LC 细胞增殖和转移的潜力，本研究确定 PYCR1 作为 LC 有前景的治疗靶点。Pyrroline-5-羧酸还原酶 1 (PYCR1) 促进肝癌 (LC) 细胞的增殖和转移。 LC 中 PYCR1 的表达受 DNA 甲基化调节。敲低或抑制 PYCR1 可抑制 LC 细胞中的糖酵解以及 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/ERK 通路。 PYCR1 通过影响 IRS1 启动子区域的 H3K18 乳酰化来调节 IRS1 的转录活性。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

腹膜转移（GCPM）的胃癌患者的临床轨迹迅速恶化，其特点是治疗耐药和生存率低下，特别是在发生恶性腹水后。然而，治疗过程中腹膜微环境（PME）内复杂的动态仍然很大程度上未知。来自原发肿瘤（PT）、腹膜转移瘤（PM）的匹配样本以及配对的治疗前和化疗/免疫治疗后（抗PD） -1/PD-L1) 进展恶性腹水样本，收集自 48 名患者。这些样本进行了单细胞 RNA 测序 (n = 30)、多重免疫荧光 (n = 30) 和空间转录组学 (n = 3)。此外，还对 1 期临床试验（n = 20，NCT03710265）和内部免疫治疗队列（n = 499）进行事后分析以验证研究结果。追踪上皮细胞的进化轨迹揭示了终末差异 MUC1 癌症细胞具有较高的上皮间质转化潜力，并且它们与成纤维细胞和内皮细胞在空间上接近，与不良预后相关。与 PT 和 PM 相比，在腹水中观察到巨噬细胞浸润显着扩大，表现出最高的促血管生成活性。此外，在治疗失败的病例中，较高的 C1Q 巨噬细胞浸润与显着较低的 GZMA T 淋巴细胞浸润相关，这可能是由 LGALS9-CD45 和 SPP1-CD44 配体-受体相互作用介导的。在化疗耐药组中，发现 C1Q 巨噬细胞和成纤维细胞之间通过补体激活途径密切相互作用。在表现出免疫抵抗的组中，在 MUC1 癌细胞中检测到 TGF-β 产生活性增强，并且它们倾向于通过 GDF15-TGF-βR2 轴与 C1Q 巨噬细胞相互作用。最终，事后分析表明，对于诊断时出现 GCPM 的患者，联合靶向 TGF-β 和 PDL1 通路可能比单独的抗 PD-1/PD-L1 治疗带来更好的临床益处。我们的研究结果阐明了细胞分化PME内的轨迹和关键耐药特征，有助于探索GCPM治疗的有效靶点。MUC1癌细胞具有较高的上皮间质转化潜力，并与成纤维细胞和内皮细胞表现出空间接近性，构成了胃癌腹膜转移的驱动力（GCPM）。在治疗失败的病例中，腹膜微环境中较高的 C1Q 巨噬细胞浸润与显着较低的 GZMA T 淋巴细胞浸润相关。对于诊断时出现 GCPM 的患者来说，联合靶向 TGF-β 和 PDL1 通路可能比单独的抗 PD-1/PD-L1 治疗具有更好的临床益处。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）是与死亡风险长期增加相关的重大公共卫生问题，其原因包括肾缺血、败血症、药物毒性和糖尿病等多种病因。人们开发了许多临床前模型来加深我们对肾脏疾病病理生理机制和治疗方法的理解。其中，啮齿动物模型已被证明是发现新疗法的强大工具，而肾脏类器官的开发已成为该领域的一个有希望的进步。本综述对不同 AKI 和 CKD 模型的构建方法、潜在生物学机制以及最新治疗进展进行了全面分析。此外，本综述总结了这些临床前模型固有的优点、局限性和挑战，从而为支持有效治疗策略的开发提供了强有力的证据。

作为一种重要的转录激活剂，PDX1 在胰腺发育和 β 细胞功能中发挥着至关重要的作用。 PDX1 基因突变可能导致 4 型青少年发病型糖尿病 (MODY4) 和新生儿糖尿病。然而，由于临床样本的缺乏以及人类和现有动物模型之间胰腺结构和基因组组成的显着差异，MODY4 的精确机制仍然难以捉摸。在这项研究中，利用 CRISPR/Cas9 技术培育了三只 PDX1 突变食蟹猴，它们均在产后不久死亡，表现出胰腺发育不全。值得注意的是，一只三等位基因 PDX1 突变型食蟹猴（称为 M4）发育出胰腺，而两只单等位基因 PDX1 突变型食蟹猴则没有显示出胰腺形成的解剖学证据。 M4 胰腺的 RNA 测序揭示了内分泌和外分泌功能的显着分子变化，表明发育迟缓和 PDX1 单倍体不足。通过培养的 PDX1 突变胰岛类器官证实了 M4 胰腺中 m6A 甲基化的显着变化。值得注意的是，m6A 调节剂 METTL3 的过度表达恢复了杂合 PDX1 突变胰岛类器官的功能。这项研究强调了 m6A 甲基化修饰在 MODY4 进展中的新作用，并为临床前研究提供了有价值的分子见解。

随着 DNA 损伤反应 (DDR) 和范可尼贫血 (FA) 信号传导研究的重大进展，我们之前引入了术语“FA 信号传导”来涵盖“涉及一种或多种 FA 蛋白的所有信号转导”。该网络现已发展成为最大的蜂窝防御网络，集成了 30 多个关键参与者，包括 ATM、ATR、BLM、HRR6、RAD18、FANCA、FANCB、FANCC、BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、BRIP1、FANCL 、FANCM、PALB2、RAD51C、SLX4、ERCC4、RAD51、BRCA1、UBE2T、XRCC2、MAD2L2、RFWD3、FAAP20、FAAP24、FAAP100 和 CENPX。该系统对内源性和外源性细胞损伤做出反应。然而，与非 FA 人类癌症中这种防御机制相关的突变特征尚未得到广泛探索。在这项研究中，我们报告说，不同类型的人类癌症的特征是与 DDR/FA 信号传导相关的不同体细胞突变基因，每种基因都伴有独特的潜在驱动突变谱。例如，在泛癌样本中，ATM 成为分析的 31 个基因中最频繁突变的基因 (5%)，潜在驱动突变数量最多 (1714)，其次是 BRCA2（4%，有 970 个假定驱动突变） ）。然而，这种模式在特定癌症类型中并不普遍。例如，FANCT 是乳腺癌 (14%) 和肝癌 (4%) 中最常见的突变基因。此外，在前列腺癌的一个亚型中，由于这些突变引起的 DDR/FA 信号传导的改变频率超过 70%，脑癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的每种亚型都显示出不同的基因改变频率模式。此外，这些基因改变模式显着影响患者的生存和无病期。总的来说，我们的研究结果不仅增强了我们对癌症发生和进展的理解，而且对癌症患者的护理和预后具有重要意义，特别是在制定有效的治疗策略方面。版权所有 © 2024 Rai、Du、Zhang、Yu、Deng 和 Fei。

背景：Heracleum sphondylium 是一种用于罗马尼亚民族药理学的药用植物，已被证明具有显着的生物活性。对抗菌素耐药性的担忧不断升级，基于药用植物和纳米技术的新型高效抗菌剂受到了特别关注。我们报告了一种新型、简单的植物载体的制备，该载体利用了 H. sphondylium 和银纳米颗粒（HS-Ag 系统）的生物活性特性。方法：通过气相色谱-质谱法和电喷雾电离-四极杆飞行时间质谱法测定H. sphondylium 的低代谢特征。通过 X 射线衍射、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、动态光散射、扫描电子显微镜和能量色散 X 射线光谱分析了创新植物载体的形态结构特性。使用总酚含量、铁还原抗氧化能力和 2,2-二苯基-1-三硝基苯肼 (DPPH) 体外测定来评估抗氧化活性。采用琼脂扩散法对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌进行抗菌活性筛选。 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑 (MTT) 测定评估了对正常人真皮成纤维细胞 (NHDF) 和宫颈癌 (HeLa) 细胞的体外潜在细胞毒性。结果：共检出萜类、黄酮类、酚酸类、香豆素类、苯丙素类、环烯醚萜类、氨基酸、植物甾醇、脂肪酸等88种生物分子。与 H. sphondylium 相比，HS-Ag 植物载体增强了抑制所有测试细菌菌株生长的功效，并对 HeLa 细胞活力表现出显着抑制作用。结论：新型 HS-Ag 植物载体系统有望实现广泛的医疗应用。这些数据证实了增强抗菌剂创新领域相关理论理解的能力。

梗阻性肾病 (ON) 是肾后性急性肾损伤 (AKI) 的常见且可逆的原因，可能由多种病症引起。当双侧上尿路梗阻或单肾患者的一侧尿路梗阻时，就会发生这种情况。只要影像学检查有肾积水的证据，就需怀疑肾盂肾炎。然而，并非所有梗阻患者都会出现肾积水，即使没有肾积水，也可能出现严重梗阻。这种综合征称为非扩张性梗阻性尿路病（NDOU）。它约占尿路梗阻病例的 5%，且诊断具有挑战性。本文对文献进行了概述，旨在确定 NDOU 的主要原因及其临床表现，以便澄清何时在 AKI 病例中怀疑它。由于现有证据的总体质量较低，因此进行了叙述性审查。仅纳入肾后 AKI 且肾内集合系统非扩张或轻度扩张的患者。正如我们的审查所证明的，NDOU 在 50 岁和 60 岁的人中最为普遍，主要影响男性。入院时血清肌酐水平通常非常高。最常见的临床表现包括少尿/无尿、腹痛、水肿或胸腔积液等潴留体征，以及恶心/呕吐。大约四分之三的 NDOU 病例是由于腹膜后纤维化或恶性疾病引起的输尿管外源性压迫所致。通过输尿管支架置入术或经皮肾造口术可以实现有效且微创的尿流改道。 NDOU 的正确诊断可能具有挑战性，但至关重要，因为它可以导致及时治疗，并有可能完全解决梗阻和急性肾衰竭。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表出版时代的。

辅助放化疗、分子靶向治疗和免疫治疗经常用于延长晚期胃癌（GC）患者的生存期。然而，这些治疗方法大多具有毒副作用、耐药性，并且对生存和生活质量的改善有限。因此，发现和开发高效且毒性最小的针对GC的新药物至关重要。在之前的研究中，南蛇藤茎中的总萜提取物表现出抗GC活性；但具体机制尚不清楚。我们的研究利用免疫共沉淀质谱 (Co-IP-MS)、聚嘧啶束结合蛋白 1 (ptbp1) 规则间隔短回文重复相关蛋白 9 (Cas9) 敲除 (KO) 小鼠模型、组织微阵列和功能实验表明 α actinin-4 (ACTN4) 可能是 GC 的重要生物标志物。 PTBP1 通过与 ACTN4 相互作用影响 GC 细胞中肌动蛋白细胞骨架的重组。南蛇藤茎提取物 (COE) 可能直接靶向 ACTN4，影响 PTBP1 和 ACTN4 之间的相互作用，从而发挥抗 GC 作用。© 2024 作者。