基于免疫的治疗对表皮生长因子受体 (EGFR) 阳性、对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗耐药的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的影响仍不清楚。 ALTER-L038 研究旨在评估 Benmeltobart（一种抗程序性细胞死亡配体 1 抗体）和安罗替尼（一种小分子多靶点抗血管生成 TKI）的无化疗组合在 EGFR 阳性晚期患者中的疗效和安全性EGFR TKI 治疗后进展的 NSCLC 患者。患者被纳入 I/II 期研究。在 I 期（剂量递增）中，患者接受安罗替尼（8、10、12mg）加苯美斯托巴特（1200mg）。在 I 期期间确定的推荐 II 期剂量用于 II 期剂量扩展队列。主要终点是 I 期的最大耐受剂量和 II 期的无进展生存期 (PFS)。截至数据截止日期（2024 年 3 月 10 日），有 55 名患者入组 II 期剂量扩展队列。 II期队列患者的中位PFS为9.0个月，中位总生存期为28.9个月，客观缓解率为25.5%，疾病控制率为87.3%，中位缓解持续时间为19.8个月。研究人群中≥3级治疗相关不良事件的发生率为25.5% (14/55)，而≥3级免疫相关不良事件发生率为10.9% (6/55)。 Benmelstobart 联合安罗替尼显示出良好的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性，支持进一步开发这种方便的免化疗方案，用于 EGFR TKI 治疗后病情进展的 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者的价值。试用注册：ChiCTR1900026273.© 2024。作者。

阿霉素诱发的心肌病的发病机制仍不清楚。本研究的目的是检验我们的假设，即 ADAM17 会加重阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，而抑制 ADAM17 可能会改善阿霉素诱导的心肌病。 C57BL/6J小鼠腹腔注射累积剂量的阿霉素以诱导心肌病。产生了心肌细胞特异性 ADAM17 敲除 (A17α-MHCKO) 和 ADAM17 过表达 (AAV9-oeA17) 小鼠。此外，还对不同小鼠组的心脏组织进行了RNA测序，并对接受不同处理的新生大鼠心肌细胞（NRCM）进行了体外实验。在 A17fl/fl 和 A17α-MHCKO 小鼠中构建小鼠肿瘤模型。此外，还生成了心肌细胞特异性 TRAF3 敲低和 TRAF3 过表达小鼠。在阿霉素处理的小鼠心脏和 NRCM 中，ADAM17 的表达和活性显着上调。 A17α-MHCKO 小鼠阿霉素诱导的心肌细胞凋亡较 A17fl/fl 小鼠少，且心肌细胞 ADAM17 缺乏并不影响阿霉素的抗肿瘤作用。相反，在阿霉素治疗后，AAV9-oeA17小鼠相对于AAV9-oeNC小鼠表现出明显加重的心肌细胞凋亡。从机制上讲，阿霉素增强转录因子C/EBPβ的表达，导致心肌细胞中ADAM17的表达和活性增加，从而增强TNF-α的脱落并上调TRAF3的表达。 TRAF3增加促进TAK1自身磷酸化，导致MAPKs通路激活和心肌细胞凋亡。 ADAM17 通过上调 TRAF3/TAK1/MAPKs 信号传导，作为阿霉素诱导的心肌细胞凋亡、心脏重塑和功能障碍的正调节因子。因此，靶向 ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs 信号传导在治疗阿霉素诱导的心脏毒性方面具有广阔的前景。© 2024。作者。

胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，目前缺乏有效的治疗药物。适配体药物偶联物（ApDC）作为核酸药物的一种形式，在癌症治疗中显示出巨大的潜力。然而，核酸药物在体内的不稳定性以及间质致密的胰腺癌的无血管性限制了其应用。幸运的是，VNP20009是鼠伤寒沙门氏菌的一种转基因菌株，它偏爱厌氧环境，但有毒且缺乏特异性，有可能作为ApDC的递送载体。在这里，我们提出了一种协同治疗方法，通过简单的一步点击化学将 ApDC 与 VNP20009 结合，将细菌的渗透能力与 ApDC 的靶向和毒性作用结合起来。通过这种策略，细菌通过厌氧趋化作用特异性靶向胰腺癌，随后在适体的特异性结合驱动下粘附到肿瘤细胞上。结果表明，与游离药物组相比，该方法将 ApDC 的血清稳定性延长至 48 小时，并导致肿瘤部位的药物浓度增加。此外，适体与癌细胞的靶向结合使肿瘤部位的细菌定植增加了三倍，导致肿瘤细胞死亡和 T 细胞浸润增加。值得注意的是，通过整合化疗和免疫疗法，治疗效果显着增强，在各种动物模型中显示出一致的结果。总体而言，该策略利用了细菌和 ApDC，从而为胰腺癌治疗提供了一种有效的协同策略。© 2024。作者。

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）被认为是下一个重磅炸弹疗法。然而，由于其固有的局限性，PROTAC 的功效经常因有限的组织渗透，特别是其作用位点的细胞内化不足而受到损害。本文基于超 pH 敏感和酶敏感纳米技术，在构建了细胞周期蛋白依赖性激酶 4 的 PROTAC 和6（CDK4/6）。结直肠癌（CRC）对许多治疗方法甚至免疫检查点阻断都几乎没有反应，因此被选为本研究的肿瘤模型。结果发现，PSRN 可以在循环中维持纳米结构（40 nm），并通过增强的渗透和保留效应在肿瘤中有效积累。然后，它们响应酸性肿瘤微环境而解离成单聚体（<10nm），促进肿瘤渗透和细胞内化。最终，在组织蛋白酶 B 裂解后，CDK4/6 降解 PROTAC 在细胞内释放。重要的是，PSRN 导致靶蛋白在体外和体内的降解增强。 CDK4/6 的降解还通过上调癌细胞中程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的表达以及抑制肿瘤微环境中的调节性 T 细胞增殖来增强免疫检查点阻断的功效。通过与 α-PD-1 组合，在 CT26 肿瘤模型中很好地实现了增强的抗肿瘤效果。总体而言，我们的研究验证了 PROTAC 精确细胞内递送的重要性，并为 CRC 的靶向联合治疗引入了一种有前景的治疗策略。© 2024。作者。

免疫疗法在癌症治疗方面取得了重大进展，特别是通过免疫检查点阻断（ICB），它在各种肿瘤类型中显示出显着的临床益处。尽管 ICB 治疗在癌症治疗中具有变革性的影响，但只有少数患者对其表现出积极的反应。在实体瘤患者中，对 ICB 治疗反应良好的患者通常表现出活跃的免疫特征，称为“热”（免疫发炎）表型。另一方面，无反应的患者可能表现出明显的“冷”（免疫沙漠）表型，与“热”肿瘤的特征不同。此外，还有一种更细微的“排除”免疫表型，位于“冷”和“热”类别之间，称为免疫“排除”类型。有效区分“冷”和“热”肿瘤，了解肿瘤内在因素、免疫特征、TME和外部因素对于预测肿瘤反应和治疗结果至关重要。人们普遍认为，ICB疗法对“热”肿瘤发挥更深远的作用，而对“冷”或“变异”肿瘤的疗效有限，需要与其他治疗方式联合使用，以增强免疫细胞对肿瘤组织的浸润并转化“冷”肿瘤或将肿瘤“改变”为“热”肿瘤。因此，本文结合“冷”和“热”肿瘤的特点，系统阐述了各自的免疫特征、影响因素，并广泛讨论了针对“冷”和“热”肿瘤的不同治疗方法和药物靶点，以评估临床效果功效。© 2024。作者。

肠道微生物群可以产生多种微生物衍生的代谢物来影响肿瘤的发展。色氨酸是人体必需的氨基酸，可被微生物通过吲哚途径转化为吲哚代谢物，如3-吲哚乳酸（ILA）、3-吲哚丙酸（IPA）、吲哚乙酸（IAA）等。 ）和吲哚-3-醛（IAld）。最近的研究表明，吲哚代谢物在肿瘤进展中发挥关键作用，可作为肿瘤免疫治疗或化疗的辅助方案。在这里，我们总结了常见微生物吲哚代谢物的最新发现，并对不同吲哚代谢物在肿瘤微环境中的作用机制进行了综述。我们进一步讨论当前吲哚代谢物研究的局限性和未来的可能性。预计微生物吲哚代谢产物将为临床治疗提供新策略。

肠道微生物群在肝细胞癌（HCC）的发生和治疗中发挥着重要作用。然而，特定肠道微生物群在晚期 HCC 靶向索拉非尼治疗中的意义以及微生物群的作用模式仍有待阐明。在这里，我们证实了四种细菌属，毛梭菌属、毛螺菌属、肠杆菌属和肠球菌属与索拉非尼的治疗效果相关，并且屎肠杆菌（Efm）在调节索拉非尼活性中起着至关重要的作用。 Emf 的有效定植诱导了 IL-12 和 IFN-γ 的产生，并增加了肿瘤微环境中 IFN-γ CD8 T 细胞的比例。最后，Efm 的胞外多糖 (EPS) 是促使 IFN-γ CD8 T 细胞分泌 IFN-γ 的主要诱导剂，与索拉非尼一起引发 HCC 细胞铁死亡。总的来说，这些结果表明 Efm 是一种有前途的益生菌，可增强索拉非尼治疗晚期 HCC 的疗效。

肠道微生物群和肠肝器官之间的平衡相互作用对于胆汁酸稳态以及正常的胃肠道功能至关重要。癌症治疗破坏这些相互作用会导致胆汁酸吸收不良，导致治疗延迟、营养不良和生活质量下降。然而，化疗引起的胆汁酸吸收不良的性质仍然不清楚，治疗选择有限。因此，本研究试图表征化疗引起的毒性小鼠模型中肝脏、肠道和微生物胆汁酸代谢的变化。与临床胆汁酸吸收不良一致，化疗增加了初级胆汁酸和水的粪便排泄，同时减少了微生物组多样性、次级胆汁酸形成和小肠胆汁酸信号传导。我们发现了胆汁酸吸收不良病理学的新贡献者，其形式为脂多糖诱导的胆汁淤积和次级胆汁酸信号传导减少导致的结肠隐窝增生。化疗减少了肝胆汁流量和胆汁酸合成的标志物，升高了纤维化和内毒素血症的标志物，并改变了胆汁酸代谢各个阶段的基因转录。暴露于脂多糖（但不是化疗）的原代肝细胞复制了化疗引起的转录差异，而肠道微生物移植到无菌小鼠体内则复制了很少的差异。在结肠中，化疗改变的胆汁酸谱（特别是较高的牛磺胆酸和较低的猪去氧胆酸）与隐窝增生一致。将原代类集落暴露于猪去氧胆酸会减少增殖，而肠道微生物群移植则会增强增殖。总之，这些研究揭示了整个微生物群-肠肝轴在化疗引起的胆汁酸吸收不良中的复杂参与。减少肝脏脂多糖暴露和增强微生物胆汁酸代谢的干预措施代表了有希望的癌症治疗联合疗法。

门诊癌症患者的动脉血栓栓塞 (ATE) 发生率因原发肿瘤部位而异。然而，尚不清楚这是否会改变预防性抗​​凝治疗 ATE 的利弊关系。因此，我们根据原发肿瘤部位，系统评估了抗凝药物在动态癌症患者中预防 ATE 的有效性和安全性。我们使用 Medline、Embase、SCOPUS 和 CENTRAL 进行了系统评价，并纳入了比较预防性抗凝与不抗凝的随机试验在开始肿瘤定向全身治疗的门诊癌症患者中。使用随机效应模型按原发肿瘤部位对症状性 ATE（急性缺血性中风、急性心肌梗死或外周动脉闭塞）和大出血的发生率以及抗凝引起的风险差异 (RD) 进行荟萃分析。我们纳入了 10 项随机对照试验，涉及 9,875 名患者，随访时间为 3.3 至 68 个月（中位数 6.6）个月。虽然预防性抗凝并不能总体降低 ATE 风险（RD -0.49%；95% CI -0.49% 至 0.01%；I2=0%），但它对胰腺癌患者具有保护作用（RD -3.2%；95% CI - 5.7% 至 -0.8%；I2=0%），但未发现大出血增加（RD -1.4%；95% CI -4.6% 至 1.8%；I2=0%）。预防性抗凝与其他肿瘤部位的 ATE 风险降低无关。根据现有证据，总体而言，预防性抗凝并不能降低动态癌症患者的 ATE 风险。然而，我们观察到随机接受抗凝治疗的胰腺癌患者中 ATE 发生率较低。应在未来的研究中评估预防性使用抗凝剂以减少胰腺癌中的 ATE。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。

副肿瘤神经综合征 (PNS) 诊断标准于 2004 年首次提出，并于 2021 年更新。PNS-CARE 评分源自更新的标准，是一个综合模型，用于为疑似 PNS 患者分配可能性。在这项研究中，我们评估了 2021 年 PNS-CARE 评分的实用性和适用性，并介绍了我们的 PNS 队列。这是一项回顾性研究。我们确定了 Mayo Clinic 疑似患有 PNS 的患者 (1/2005-12/2020)，并收集了相关信息，包括人口统计、PNS 表现和临床结果。纳入标准如下：(1) 患有与 PNS 一致的综合征的患者；(2) 图表中有足够信息的患者。排除标准如下：(1) 仅在 2005 年之前进行评估，(2) 未经神经科评估的患者，(3) 在免疫检查点抑制剂后出现症状，(4) 未纳入 2021 年标准的综合征。所有患者均根据 2021 年和 2004 年 PNS 标准进行评估。我们在初次就诊时确定了 484 名疑似患有 PNS 的患者，其中 212 名 (44%) 在完成评估后被认为患有 PNS。在这 212 名患者中，最常见的自身抗体是 PCA1 (Yo)-IgG (17%)、KLHL11-IgG (16%) 和 CRMP5-IgG (14%)，最常见的表型是快速进展小脑综合征 (29%) ）、脑干脑炎（14%）和边缘脑炎（8%）。 2021 年 PNS 标准明确/可能分类（PNS-CARE 评分≥ 6）的敏感性和特异性分别为 93% 和 100%，而 2004 年 PNS 标准明确分类的敏感性和特异性分别为 67% 和 99% 。我们发现 15 名 PNS-CARE 评分≤5 的患者在我们的审查中可能患有 PNS。这些患者中最常见的表现是 KLHL11-IgG 脑干脑炎（7/15，47%），可能伴有睾丸肿瘤烧毁。我们的研究验证了 PNS-CARE 评分。更清楚地了解典型的三七总皂甙表现和常见的潜在恶性肿瘤和自身抗体有助于更早、更准确的诊断，这对于下游临床决策至关重要。尽管存在高风险抗体和/或潜在的恶性肿瘤，但一些具有中风险表型的患者不符合可能/明确的标准。