人们对癌症恶病质的新兴生物标志物及其在肌肉减少症和预后中的作用知之甚少。对晚期癌症患者和健康对照者进行人体测量学、肌肉减少症、恶病质状态和恶病质生物标志物的基线评估。此后，探讨了生物标志物与恶病质和肌肉减少症的关系。采用前瞻性病例对照设计，包括 40 名晚期癌症患者和 40 名性别、年龄匹配的对照。生物电阻抗[骨骼肌指数（SMI）]和手测力法[手握力（HGS）]评估肌肉减少症和分类癌症恶病质的有效工具。测量了白蛋白、淋巴细胞和血小板计数、血红蛋白、C 反应蛋白 (CRP)、促炎细胞因子/趋化因子和瓜氨酸组蛋白 H3 (H3Cit)。患者的 SMI 显着降低（6.67 kg/m2 对比 7.67 kg/m2，p与对照组相比，=  < 0.01）和 HGS（24.42 公斤对 29.62 公斤），其中 43% 患有肌少症。白蛋白、淋巴细胞和血小板计数、血红蛋白、CRP 和肿瘤坏死因子 α (TNFα) 存在显着差异 (p<0.01)。白细胞介素 (IL)-6 (p < 0.04)、IL-8 (p = 0.02)、中性粒细胞/淋巴细胞比率 (NLR)，p = 0.02、血小板/淋巴细胞 (PLR) 比率，p < 0.01 和全身免疫炎症指数 ( SII)，p < 0.01 差异显着。 CXC 基序趋化因子配体 5 [CXCL5 或上皮中性粒细胞激活肽 78 (ENA78)] 或 H3Cit 没有观察到差异。白蛋白和血红蛋白与总蛋白、骨骼肌质量和 SMI 呈负相关（所有 p<0.01）。肌肉减少症的存在与白蛋白、血红蛋白和 CRP 显着相关。血红蛋白、CRP 和白蛋白的显着关系和差异支持这些生物标志物在癌症恶病质中的未来应用。 CXCL5 和 H3Cit 作为癌症恶病质中有价值的生物标志物仍有待定义。© 2023。作者。

上皮内淋巴细胞（IEL）的积累是犬慢性肠病（CE）的组织病理学特征，并且IEL被认为是肠T细胞淋巴瘤（ITCL）的起源细胞。然而，CE 中 IEL 激活的致病机制仍不清楚。本研究假设，与细胞毒性 T/NK 细胞激活相关的促炎细胞因子的表达在 CE 和 ITCL 中上调，并检测了 IFN-γ、IL-2、IL-12p35、IL-12p40、IL-12 的表达。 15、无病变犬十二指肠粘膜中的 IL-21 和下游信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路 (n = 11; NC)，与 IEL-CE (n = 19; CE 无上皮内淋巴细胞增多症)， IEL CE（n = 29；CE 伴有上皮内淋巴细胞增多）和 ITCL（n = 60）。定量聚合酶链反应 (PCR) 显示，IEL CE 中的 IFN-γ 和 IL-21 高于 IEL-CE 或 NC。 Western blot 显示 IEL CE 中 STAT1 和 STAT3 上调。双标记免疫组化显示CD3 T细胞的Ki67指数与IFN-γ表达水平呈正相关。免疫组织化学显示，IEL CE 和 ITCL 中 p-STAT1 阳性绒毛的比例高于 IEL-CE 和 NC，且与 IFN-γ 表达水平呈正相关。 60例ITCL病例中，肿瘤淋巴细胞p-STAT1免疫阳性28例，p-STAT3免疫阳性29例。这些结果表明IFN-γ和IL-21参与了IEL CE的发病机制，并且IFN-γ可能参与了CE中的T细胞活化和粘膜损伤。 ITCL 细胞中 STAT1 和 STAT3 的激活表明 STAT 通路上调在 ITCL 发病机制中发挥作用。

IL-1 家族成员 IL-38 在人类和小鼠系统性疾病模型中主要被表征为抗炎细胞因子。在这里，我们研究了 IL-38 在小鼠小肠 (SI) 中的作用。 SI 免疫染色显示 IL-38 表达部分局限于肠干细胞。肠道类器官培养物揭示 IL-38 通过诱导 WNT3a 增加类器官大小，从而发挥生长因子的作用。相比之下，IL-38缺陷小鼠的类器官发育得更慢。与野生型类器官相比，这种大小的减小可能是由于肠道干性标记物（即 Fzd5、Ephb2 和 Olfm4）表达下调所致。 IL-38 与 IL-1R6 和 IL-1R9 的结合仍存在争议。因此，为了分析 IL-38 信号传导的分子机制，我们还检查了 IL-1R9 缺陷小鼠的类器官。出乎意料的是，这些类器官虽然明显小于野生型，但却对 IL-38 做出反应，表明 IL-1R9 不参与干细胞隐窝中的 IL-38 信号传导。然而，IL-1R6 的沉默使类器官无法对 IL-38 的生长特性做出反应，因此表明 IL-1R6 是隐窝室中 IL-38 使用的主要受体。在野生型小鼠的类器官中，IL-38 刺激诱导低浓度的 IL-1β，从而有助于类器官的生长。然而，高浓度的 IL-1β 对培养物产生有害影响，而重组 IL-38 处理可防止这种影响。总体而言，我们的数据证明了 IL-38 作为生长因子和 SI 中的抗炎分子的重要调节功能，可维持体内平衡。

人牙髓间充质干细胞（hDPSCs）由于具有高增殖能力、多向分化潜力、免疫调节能力、种族问题少和非侵入性获取等优点，被认为是细胞临床治疗的良好细胞来源。然而，传统上hDPSCs是在含有胎牛血清（FBS）的培养基中分离和扩增的，由于安全问题（病毒传播和过敏），这给临床应用带来了障碍。尽管许多研究努力筛选合适的培养基，但迄今为止结果并不乐观。因此，大规模细胞生产迫切需要符合良好生产规范（GMP）标准的培养系统。本研究旨在寻找合适的培养条件来生产临床级hDPSCs，以满足临床细胞治疗的要求，并进一步促进hDPSCs在组织再生或疾病治疗中的应用。我们从在两种不同介质中扩增的九颗正畸牙齿中获得hDPSCs ：符合 GMP 的异种无血清培养基 (AMMS) 和含血清培养基 (SCM)。系统比较了两种培养基的形态、增殖、标志物表达、分化、干细胞性、衰老和细胞因子分泌等细胞特性。在两种培养基中培养的hDPSCs均表现出间充质干细胞（MSCs）的典型特征。然而，我们发现在AMMS中原代培养中形成了更多的细胞集落，并且hDPSC在AMMS中传代培养期间表现出更高的增殖能力、分化潜力和更好的干性维持。hDPSC在分离和扩增时可以改善细胞特性AMMS 中，这可能为大规模细胞制造提供良好的候选培养基。版权所有 © 2023，国际抗癌研究所（George J. Delinasios 博士），保留所有权利。

儿童癌症幸存者由于接触肺毒性治疗（包括特定的化疗、放疗和手术）而面临肺部发病的风险。有关肺功能及其随时间变化的纵向数据很少。我们调查了幸存者随时间推移的肺功能轨迹以及与肺毒性治疗的关系。这项回顾性、多中心队列研究包括 1990 年至 2013 年间诊断并接受肺毒性化疗或胸部放疗的瑞士幸存者。肺功能测试 (PFT)，包括第一秒用力呼气量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)、FEV1/FVC、肺总量和肺一氧化碳扩散能力，均通过医院图表获得。我们计算了 z 分数和预测百分比，描述了肺功能随时间的变化，并使用多变量线性回归确定了 FEV1 和 FVC 变化的危险因素。我们纳入了 183 名幸存者的 790 名 PFT，诊断时的中位年龄为 12 岁，诊断时的中位年龄为 5.5 岁的后续行动。最常见的诊断是淋巴瘤（55%）。一半（49%）的幸存者至少有一项肺功能参数异常，主要是限制性的（22%）。 FEV1 和 FVC 的轨迹在诊断时从 z 分数 -1.5 开始，并在整个随访过程中保持较低水平。与未接受手术的幸存者相比，接受胸部手术治疗的幸存者开始时特别低，FEV1 为 -1.08 z 得分（-2.02 至 -0.15），FVC 为 -1.42 z 得分（-2.27 至 -0.57）。 肺功能下降很常见，但主要是轻度至中度严重程度。尽管如此，仍需要对这一弱势群体进行更多研究和长期监测。© 2023 Wiley periodicals LLC。

唐氏综合症（DS、21 三体、T21）患者发生短暂性骨髓生成异常 (TAM) 和急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险增加。 TAM 和 ML-DS 都需要 GATA1 的产前体细胞突变，从而产生截短的亚型 GATA1。个体 21 号染色体 (HSA21) 基因与 GATA1 协同作用进行白血病转化的机制很难研究，部分原因是野生型 GATA1 或 GATA1 的人类细胞模型有限。 HSA21 编码的 DYRK1A 在 ML-DS 中过度表达，可能是治疗靶点。为了确定 DYRK1A 如何与 GATA1 协同影响造血功能，我们使用基因编辑来破坏有或没有 GATA1 突变的同基因 T21 诱导多能干细胞 (iPSC) 中 DYRK1A 的所有 3 个等位基因。出乎意料的是，造血分化揭示了 DYRK1A 缺失与 GATA1 结合导致巨核细胞增殖增加和成熟减少。这种增殖表型与 D 型细胞周期蛋白的上调和 Rb 的过度磷酸化相关，从而允许 E2F 释放并解除其下游靶标的抑制。值得注意的是，DYRK1A 缺失对 T21/wtGATA1 巨核细胞没有影响。这些令人惊讶的结果表明，DYRK1A 和 GATA1 可能协同抑制 21 三体中的巨核细胞增殖，并且 DYRK1A 抑制可能不是 GATA1 相关白血病的治疗选择。

肝细胞癌 (HCC) 中的异常血管生成与肿瘤生长、进展以及局部或远处转移相关。缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 是一种转录因子，在肿瘤细胞适应营养匮乏的微环境过程中在调节血管生成中发挥重要作用。三羧酸循环酶（例如琥珀酸脱氢酶和富马酸水合酶）的遗传缺陷会导致致癌代谢物琥珀酸和富马酸升高，从而增加 HIF-1α 稳定性并激活 HIF-1α 信号通路。然而，其他代谢物是否调节 HIF-1α 稳定性仍不清楚。在这里，我们报道了苯丙氨酸/酪氨酸分解代谢中的酶谷胱甘肽S-转移酶zeta 1 (GSTZ1)缺陷导致琥珀酰丙酮的积累，其结构与α-酮戊二酸相似。琥珀酰丙酮与 α-酮戊二酸竞争 PHD2 结合并抑制 PHD2 活性，防止 HIF-1α 羟基化，从而使其稳定并随后表达血管内皮生长因子 (VEGF)。我们的研究结果表明，GSTZ1 可能作为一种重要的肿瘤抑制因子，因为它能够抑制 HCC 中的 HIF-1α/VEGFA 轴。此外，我们探索了 HIF-1α 抑制剂联合抗 PD-L1 疗法在 Gstz1 敲除小鼠中有效预防 HCC 血管生成和肿瘤发生的治疗潜力，这为 HCC 治疗提出了一种潜在可行的策略。

糖尿病通常影响癌症患者。我们采用三管齐下的方法研究了糖尿病对乳腺癌生物学的影响，包括分析原位人类肿瘤异种移植物、患者肿瘤和暴露于糖尿病/高血糖样条件的乳腺癌细胞。我们的目的是通过研究代谢组、转录组和肿瘤突变负荷来识别共有的表型和分子特征。糖尿病和高血糖不会增强细胞增殖，但会诱导间充质和干细胞样表型，从而增加细胞移动性和转移几率。它们还促进氧自由基的形成以及 DNA 修复缺陷的转​​录组和突变特征。此外，在糖尿病存在的情况下，食物和微生物组衍生的代谢物往往会积聚在乳腺肿瘤中，可能影响肿瘤生物学。在高血糖样条件下培养的乳腺癌细胞的 DNA 损伤和对 DNA 修复抑制剂的敏感性增加。基于这些观察，我们得出结论，与糖尿病相关的乳腺肿瘤可能表现出对 DNA 损伤修复抑制剂的药物反应增强。

研究新陈代谢可能有助于了解正常和功能失调的线粒体活动与各种疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、精神病和癌症）之间的关系。基于核磁共振的代谢组学代表了一种表征复杂样品化学含量的强大方法，并已成功应用于研究一系列条件。然而，缺乏分析分离的细胞器（例如线粒体）的优化方法。在这项研究中，我们报告了一种对健康组织、肿瘤组织和转移组织的线粒体进行代谢分析的方案的开发。令人鼓舞的是，这种方法在一项全面而稳健的分析中提供了多达 45 种代谢物的定量信息。我们的结果揭示了全细胞和线粒体代谢物之间的显着差异，这支持了更精细的代谢分析方法。我们应用优化的方法来研究小鼠组织中的侵袭性和转移性乳腺癌，发现肺线粒体表现出改变的代谢指纹。与健康组织的线粒体相比，特定氨基酸、有机酸和脂质的水平显着增加。我们优化的方法可以促进更好地理解乳腺癌侵袭性和线粒体相关疾病的分子机制，并支持新的先进疗法的优化。

细胞凋亡是化疗治疗人类癌症的核心机制。据记载，DNA 和 mRNA 上安装的 5-甲基胞嘧啶 (m5C) 修饰可独立调节细胞凋亡。然而，它们在细胞凋亡中的相互作用或串扰尚未被探索。在这里，我们报道了 DNMT1 的启动子甲基化与 NSun2 的 mRNA 甲基化协调调节骨肉瘤细胞凋亡。 DNMT1在化疗药物引发的骨肉瘤细胞凋亡过程中被诱导，而NSun2的表达被抑制。发现 DNMT1 通过甲基化 NSun2 启动子来抑制 NSun2 表达。此外，DNMT1和NSun2分别通过DNA和mRNA甲基化调节抗凋亡基因AXL、NOTCH2和YAP1。暴露于顺铂或多柔比星后，DNMT1 升高通过增强启动子甲基化以及 NSun2 消融介导的​​ mRNA 甲基化减弱，显着降低了这些抗凋亡基因的表达，从而导致骨肉瘤细胞凋亡。总的来说，我们的研究结果确立了 DNA 和 RNA 胞嘧啶甲基化之间的串扰在确定骨肉瘤化疗期间对细胞凋亡的抵抗力方面的重要性，为未来骨肉瘤的治疗提供了新的思路，并为不同表观遗传水平的基因表达控制添加了额外的层。© 2023作者。 FASEB 期刊由 Wiley periodicals LLC 代表美国实验生物学学会联合会出版。