简介：开发有效的乳腺癌生存预测模型对于乳腺癌预后至关重要。随着下一代测序技术的广泛使用，许多研究都集中在生存预测上。然而，以前的方法主要依赖于单组学数据，使用多组学数据进行生存预测仍然是一个重大挑战。方法：在本研究中，考虑到患者的相似性和多组学数据的相关性，我们提出了一种基于堆叠策略的新型多组学堆叠融合网络（MSFN）来预测乳腺癌患者的生存。 MSFN首先构建患者相似性网络（PSN），并采用残差图神经网络（ResGCN）从PSN获取相关预后信息。同时，它采用卷积神经网络（CNN）从多组学数据中获取特异性预后信息。最后，MSFN 堆叠来自这些网络的预后信息，并将其输入 AdaboostRF 进行生存预测。结果：实验结果表明，我们的方法优于几种最先进的方法，并通过 Kaplan-Meier 和 t-SNE 进行了生物学验证。版权所有 © 2024 张、马、严、罗、王、梁和罗。

参与信号传导和其他细胞内途径的激酶抑制剂通过提供高度针对性和有效的治疗而彻底改变了癌症治疗。然而，及时监测治疗反应仍然是一个相当大的挑战，因为由于激酶抑制剂的主要细胞抑制作用而不是细胞毒性作用，评估肿瘤体积变化等传统方法无法充分捕捉早期反应或耐药发展。磁共振波谱 (MRS) 是一种非侵入性成像技术，可以通过检测代谢物浓度的变化来深入了解细胞代谢。通过测量代谢物水平，MRS 提供了一种实时评估治疗反应的方法，与传统成像方式相比，可以更早地显示疗效或耐药性。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是参与 B 细胞受体信号传导的关键酶。 BTK 抑制剂已被批准用于治疗套细胞淋巴瘤 (MCL) 和其他 B 细胞恶性肿瘤。最近涉及基因组规模的基因表达、代谢组学和通量组学分析的研究表明，BTK 指标抑制剂依鲁替尼深刻影响 MCL 细胞的关键代谢途径，包括糖酵解、谷氨酰胺分解、戊糖分流、TCA 循环和磷脂代谢。重要的是，依鲁替尼对 MCL 细胞的影响与其对药物的敏感性直接成比例相关。因此，MRS 可非侵入性检测到的特定代谢物浓度的变化（例如分别反映细胞糖酵解和谷氨酰胺分解状态的乳酸和丙氨酸）已成为预测 MCL 细胞对 BTK 抑制的反应和耐药性的潜在生物标志物（均为体外）和体内。验证这些生物标志物在临床环境中的效用的准备工作正在进行中。这些研究可能为监测其他类型癌症中激酶抑制剂的治疗反应铺平道路。

新型血管网络的发展是肿瘤生长和进展的基本要求。在过去的十年中，人们对血管生成的生物标志物和潜在分子途径进行了深入研究，以破坏肿瘤血管生成的启动和进展。然而，由于毒副作用、获得性耐药性和经过验证的生物标志物的缺乏，抗血管生成剂的临床应用受到限制。这篇综述讨论了树枝状纳米载体的开发，这可能是一个有前途的领域，可以探索消除当前相关挑战基于血管生成的癌症治疗。具有微妙读数和更好地理解分子机制的新型药物递送方法表明，树枝状大分子具有先天的抗血管生成活性，并且抗血管生成剂或基因沉默RNA的掺入可以产生协同的抗血管生成和抗癌作用，同时减少副作用树枝状大分子介导的血管生成生物标志物靶向有效地导致了血管正常化，并且树枝状大分子与抗血管生成剂或siRNA或两者的合理连接可能是消除当前基于血管生成的癌症治疗挑战的潜在领域。然而，与树枝状大分子介导的血管生成生物标志物靶向相关的缺点，例如这些生物标志物在正常细胞上的稳定性差或表达量小，限制了其在市场规模上的应用。

简介：大麻提取物自古以来就被用作草药。它是研究最多的提取物之一，尤其是在癌症的支持治疗中。前列腺癌是全球男性中最常诊断出的癌症类型之一，预计 2023 年将诊断出 288,300 例新病例。如今，许多先进的治疗方法用于治疗前列腺癌，例如免疫疗法和化疗，但获得性耐药性、长期耐药性等都被用于治疗前列腺癌。术语药物的使用和癌细胞的分化主要限制了治疗的效率。因此，人们认为使用天然产物来克服这些限制并提高现有疗法的有效性可能会提供有前途的方法。本研究的重点是研究大麻二酚（CBD）（大麻的有效成分化合物）对前列腺癌细胞中化疗药物依托泊苷的可能增强作用。方法：在此，我们通过测试细胞毒性作用、形态改变、凋亡作用、自噬、未折叠蛋白反应（UPR）信号、内质网相关降解机制（ERAD）、血管生成，测试了 CBD 对依托泊苷在前列腺癌细胞中的增强作用。雄激素因子和上皮间质转化（EMT）。此外，我们还研究了 CBD 和依托泊苷联合治疗对集落生长、迁移、侵袭能力、3D 肿瘤形成和细胞衰老的影响。结果：我们的研究结果表明，依托泊苷与 CBD 的共同处理可以显着抑制 LNCaP 细胞中的自噬通量并诱导 ERAD 和 UPR 信号传导。此外，CBD 强烈增强依托泊苷介导的雄激素信号传导、血管生成因子 VEGF-A、原癌基因 c-Myc、EMT 的抑制，并通过激活 caspase-3 和 PARP-1 诱导细胞凋亡。此外，共同给药显着降低致瘤特性，例如增殖能力、集落生长、迁移和 3D 肿瘤形成，并诱导衰老。总而言之，我们的数据表明 CBD 对依托泊苷相关的抗癌活性具有有效的增强作用。结论：本研究表明，在现有化疗方法中使用 CBD 作为支持疗法可能是一个有前途的选择，但这种有效性需要进行大规模研究。

尽管近年来肝细胞癌（HCC）的治疗取得了实质性突破，但许多患者在诊断时已处于中晚期，无法进行手术切除。因此，寻找HCC的有效治疗靶点具有重要意义。本研究基于单细胞RNA测序发现间隙连接蛋白β-2（GJB2）在恶性细胞中高度富集，GJB2表达越高表明预后越差。与正常肝组织相比，GJB2 在 HCC 癌细胞中的定位发生了变化。在癌细胞中，GJB2往往位于细胞质和细胞核中，而在正常组织中，GJB2主要位于细胞膜上。 GJB2与糖酵解相关，通过诱导IκBa泛素化降解促进NF-κB通路，激活HIF-1α/GLUT-1/PD-L1通路。此外，GJB2敲低重塑肿瘤免疫微环境，丹酚酸B抑制GJB2活性。总之，GJB2 通过细胞质易位激活糖酵解并产生抑制性肿瘤微环境，从而促进 HCC 进展。丹酚酸 B 抑制 GJB2 的表达并增强抗 PD1 治疗的敏感性，这可能为 HCC 新型联合治疗策略的开发提供见解。© 2024 作者。 《Advanced Science》由 Wiley‐VCH GmbH 出版。

尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了进展，化疗仍然是胰腺导管腺癌（PDAC）患者的标准治疗方法。由于化疗组合，包括 FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶 (5FU)、伊立替康和奥沙利铂）方案和 ICI 未能证明对转移性 PDAC 肿瘤患者有临床益处，因此人们越来越有兴趣确定增强 ICI 的治疗方法PDAC 患者的疗效。在这项研究中，我们报告新辅助 FOLFRINOX 治疗的人 PDAC 肿瘤表现出 MEK/ERK 激活增加。我们还显示，在用 5FU (F)、伊立替康 (I) 和奥沙利铂 (O) (FIO) 组合处理的离体 PDAC 切片培养物和细胞系中，MEK/ERK 信号传导增强。此外，我们发现，通过用 FIO 重复处理小鼠 PDAC 细胞系 6-8 个周期而建立的 KPC-FIO 细胞显示出增强的 ERK 磷酸化，并且在体外和体内表现出对 MEK 抑制的敏感性增加。值得注意的是，新辅助 FOLFIRINOX 治疗后，KPC-FIO 细胞形成的肿瘤具有与人 PDAC 肿瘤相似的促炎免疫特征。此外，我们发现 MEK 抑制剂 Trametinib 能够使高功能 CD8 T 细胞额外浸润到 KPC-FIO 肿瘤中，并增强抗 PD-1 抗体在同基因小鼠模型中的功效。我们的研究结果为 PDAC 患者在新辅助或短期 FOLFIRINOX 治疗后联合使用 Trametinib 和抗 PD-1 抗体以实现有效的抗肿瘤反应提供了理论基础。

虽然 A2A 腺苷受体 (AR) 被认为是腺苷介导的免疫抑制的主要贡献者，但与腺苷亲和力最低的 A2B 也被认为是促进肿瘤生长的潜在贡献者。因此，在富含腺苷的肿瘤微环境（TME）中，A2B可以与A2A互补和/或补偿，同时靶向A2A和A2B AR可以为癌症免疫治疗提供更高的潜力。我们开发了 M1069 - A2A 和 A2B AR 的高度选择性双重拮抗剂。在对人类和小鼠原代免疫细胞进行的检测中，M1069 在高腺苷环境下挽救了 T 细胞（A2A 依赖性）产生 IL 2，并抑制骨髓细胞（A2B 依赖性）产生 VEGF。与 A2A 选择性拮抗剂 (A2Ai) 相比，M1069 还表现出对促肿瘤细胞因子 CXCL1、CXCL5 分泌的卓越抑制作用，并拯救腺苷分化树突状细胞的 IL 12 分泌。在一项单向混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中，与 A2Ai 存在下分化的树突状细胞相比，用 M1069 处理的腺苷分化的人和鼠树突状细胞表现出优异的 T 细胞刺激活性。在体内，M1069 作为单一疗法可减少肿瘤生长，并在同基因腺苷 hi/CD73hi 4T1 乳腺肿瘤模型中增强 bintrafusp alfa (BA) 或顺铂的抗肿瘤活性，但在 CD73 敲除 (KO) 4T1 肿瘤模型或腺苷低/ CD73low MC38 小鼠结肠癌模型。总之，我们的双重 A2A/A2B AR 拮抗剂 M1069 可以在体外和体内抵消高浓度腺苷的免疫抑制机制，并增强其他药物（包括 BA 和顺铂）的抗肿瘤活性。

丙酮酸脱氢酶复合物是参与葡萄糖氧化的关键酶。它受丙酮酸脱氢酶激酶和丙酮酸脱氢酶磷酸酶调节。研究表明，丙酮酸脱氢酶激酶 1 (PDHK1) 是葡萄糖代谢中的关键酶，其行为类似于癌基因。它在肿瘤中高表达，与患者预后不良相关。然而，关于 PDHK1 如何影响免疫细胞功能的研究有限。我们建立了自然杀伤 (NK) 细胞耗竭模型，以研究二氯乙酸 (DCA) 对 NK 细胞功能的影响。通过流式细胞术探索 NK 细胞产生颗粒酶 B、IFN-γ、TNF-α 和 CD107a。实时活细胞成像系统用于监测NK细胞对抗肿瘤细胞的能力。利用Seahorse分析仪测量NK细胞的耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）。该小鼠模型用于研究 DCA 与辅助 NK 细胞输注相结合的潜力。我们的研究表明，肝细胞癌 (HCC) 微环境介导 NK 细胞耗竭、PDHK1 高表达和细胞因子分泌减少。我们发现 PDHK1 抑制剂 DCA 增强了浸润肿瘤微环境的耗尽的 NK 细胞的活性和功能。此外，在皮下 HCC 小鼠模型中，DCA 与 NK 细胞治疗相结合可延缓癌症进展。这项研究表明 DCA 在挽救 NK 细胞耗竭和引发抗肿瘤免疫方面的潜力。

癌症相关成纤维细胞（CAF）在预后不良的结肠癌（CC）患者中含量丰富。在此，探讨了CAF对CC生长和转移的分子调控机制。使用RT-qPCR、免疫印迹和免疫组织化学监测基因的表达。使用 CCK-8 和克隆形成测定发现细胞活力和增殖。使用伤口愈合和 Transwell 来探测细胞迁移和侵袭。 Co-IP 用于确定 AKT 和无名指蛋白 LIM 结构域相互作用 (RLIM) 之间的相互作用。建立体内小鼠皮下肿瘤模型和转移模型，进一步明确轴。结果表明，CAFs通过旁分泌软骨寡聚基质蛋白（COMP）促进CC细胞生长并激活PI3K/AKT通路。此外，RLIM促进CC细胞的生长，其蛋白稳定性受AKT通过磷酸化调节。此外，RLIM 促进早幼粒细胞白血病蛋白 (PML) 的泛素化和降解。体外和体内试验发现，PML过表达可抑制CC的生长和转移，而CAFs可增强CC的生长和转移。CAFs分泌的COMP通过调节RLIM/PML轴增强CC的生长和转移，为CC的生长和转移提供了新的潜在靶点。治愈 CC。© 2024 Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation 和 John Wiley

人们对使用后生元作为解决肥胖问题的干预策略非常感兴趣。本研究评估了源自不同酵母菌株（植物乳杆菌 LP1、LP25 和戊糖片球菌 PP18）的后生元在减轻高脂饮食斑马鱼肠道损伤方面的功效。我们筛选了后生元的抗结肠癌细胞作用，并比较了应用于活菌株的各种制备方法，包括不同温度下的热杀灭、pH 值调整和紫外线辐射暴露。 120℃热杀灭被证明是最有效的制备方法。在热灭活的微生物细胞中观察到对健康影响的显着变化，其疏水性和自聚集能力证明了这一点。一项针对斑马鱼的为期五周的高脂肪饮食干预研究表明，补充 108 CFU g-1 K-LP25 的饮食可显着减轻体重增加和体脂，同时减少 FASN、瘦素和 SREBF1 mRNA 表达。然而，添加 107 CFU g-1 K-PP18 的饮食仅降低瘦素和 SREBF1 mRNA 表达。 K-PP18 在减轻肠道屏障损伤、促进结肠 Occludin、ZO-1 和 Claudin-1 水平方面更有效。此外，补充 K-LP25 显着下调促炎细胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β，从而减少肠道炎症。补充 K-LP1 和 K-PP18 增加了不动杆菌属的丰度，而 K-LP25 则增加了鲸杆菌属和邻单胞菌属的丰度。总的来说，这些发现表明，灭活菌株对斑马鱼具有针对高脂肪饮食引起的肠道损伤的保护作用，并且在不同物种之间观察到差异。研究酵母衍生的后生元对肠道健康的影响可能为饮食干预治疗肠道相关疾病开辟新途径。