拥有BRAF突变的结直肠癌（CRC）患者在早期阶段就对BRAF抑制剂产生抗药性。了解BRAF抑制剂抗药性的分子机制对于开发该亚型CRC患者的新治疗机会至关重要。表达BRAF突变的CRC细胞大多对丝裂原活化蛋白激酶激酶3（MKK3）的消除敏感，MKK3是p38MAPK信号通路的特异性激活物，这表明BRAF变异可能使CRC细胞对MKK3/p38MAPK信号通路上瘾。有趣的是，公开的基因表达谱数据显示，抗BRAF抑制剂获得性耐药的CRC细胞系具有显著更高的MKK3转录水平。在这里，我们研究了MKK3在COLO205和HT29 BRAFV600E CRC细胞系及其衍生的抗达博芬尼（DABR）亚细胞系对BRAF靶向（达博芬尼）治疗的响应中的作用。达博芬尼治疗降低父细胞中MKK3的活化，通过诱导自噬作用，而不对DABR细胞产生同样效果。MKK3的沉默在DABR细胞中诱导细胞死亡，而异位MKK3表达则降低了父细胞对达博芬尼的敏感性。在机制上，活化的MKK3与c-干扰蛋白（MYC）结合并共定位，维持MYC蛋白的稳定性，从而在体外和体内阻止了达博芬尼对CRC DABR细胞的影响。总体而言，我们发现了达博芬尼抗药性之外的一种新分子机制，揭示了BRAFV600E CRC在开发新治疗机会时的未知易感性。版权所有©2023作者。由Elsevier Masson SAS出版。保留所有权利。

PROpel达到了其主要终点，显示olaparib加阿比特龙相比于安慰剂加阿比特龙能够显著改善未经同源重组修复突变(HRRm)筛选的一线转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的放射学无进展生存期，所有预先指定的亚组中都观察到了益处。在这里我们报道了最终预先指定的总体生存分析结果。本研究是在全球17个国家的126家中心进行的一项随机、双盲、3期试验。纳入研究的患有mCRPC的患者年龄至少18岁至少能够预期存活6个月，东部合作肿瘤组织学合作组状态为0-1，未接受过mCRPC的系统治疗且未根据HRRm状态进行筛选。患者以1:1的比例通过交互式语音响应系统或交互式网络响应系统随机分配至阿比特龙醋酸盐（口服，每日1000mg）加泼尼松或雷公藤醇与olaparib（口服，每日300mg两次）或安慰剂。患者、调查人员和研究中心工作人员对药物分配进行了遮盖。分层因素是转移部位和既往多塞他克赛治疗的存在。放射学无进展生存期是主要终点，总体生存期是主要次要终点，alpha控制（预先指定的最终分析的α阈值：0.0377 [双侧]）在意图治疗人群中进行评估。安全性评估包括接受至少一次研究药物的所有患者。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03732820，已完成和不再招募。从2018年10月31日至2020年3月11日，共筛查了1103名患者，其中399名患者被随机分配到olaparib加阿比特龙组，397名患者被随机分配到安慰剂加阿比特龙组。具有被截断数据的患者的总体生存期的中位数随访时间为olaparib加阿比特龙组为36.6个月（IQR 34.1-40.3），安慰剂加阿比特龙组为36.5个月（33.8-40.3）。olaparib加阿比特龙组的中位总体生存期为42.1个月（95% CI 38.4-未达到），安慰剂加阿比特龙组为34.7个月（31.0-39.3）（风险比0.81，95% CI 0.67-1.00，p=0.054）。最常见的3-4级不良事件是贫血，在olaparib加阿比特龙组的398名患者中有64名（16%），在安慰剂加阿比特龙组的396名患者中有13名（3%）。olaparib加阿比特龙组和安慰剂加阿比特龙组中的严重不良事件分别报道了161例（40%）和126例（32%）。安慰剂加阿比特龙组有一例因为间质性肺病而死亡，被认为与治疗有关。最终预先指定的分析结果显示，治疗组之间的总体生存期差异不显著。该研究由阿斯利康和默克夏普와도메支持。版权所有©2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。

甲状腺功能异常是使用抗程序性细胞死亡1（anti-PD-1）治疗期间最常见的免疫相关不良事件。本研究监测了接受anti-PD-1治疗的晚期恶性肿瘤患者，观察anti-PD-1治疗诱导的甲状腺功能异常的特征及其与预后的相关性。从2020年8月至2022年3月，对接受anti-PD-1治疗的晚期癌症患者进行基线和治疗开始后的甲状腺功能评估。最终共纳入73例患者。其中，19例（26.03%）在接受anti-PD-1治疗后出现甲状腺功能异常。原发性甲状腺功能减退症和甲状腺毒症是最常见的临床表现。anti-PD-1引起的甲状腺功能异常发生在治疗后63（26-131）天，甲状腺毒症比原发性甲状腺功能减退症出现更早。在Kaplan-Meier生存分析中，甲状腺功能异常组的无进展生存期（PFS）优于无甲状腺功能异常组（227（95%置信区间（CI）50.85-403.15）天 vs. 164（95% CI 77.76-250.24）天, p = 0.026）。男性患者的PFS优于女性患者（213（95% CI 157.74-268.26）天 vs. 74（95% CI 41.23-106.77）天, p = 0.031）。在Cox比例风险回归模型中，anti-PD-1引起的甲状腺功能异常仍是更好PFS的独立预测因素（风险比（HR）= 0.339（0.136-0.848）, p = 0.021）。甲状腺功能异常是接受anti-PD-1治疗的晚期癌症患者常见的免疫相关不良事件，且预示着更好的预后。该研究已在Trial ClinicalTrials.gov（NCT05593744）于2022年10月25日进行了后期注册。 © 2023.作者。

观察性研究已经探讨了干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）与某些癌症之间的关联，然而，因果关系仍不清楚。我们使用Mendelian随机化（Mendelian randomization，MR）方法研究了SS与不同类型癌症之间的因果关系。我们在欧洲人群中使用公共基因组关联研究（genome-wide association studies, GWASs）汇总统计数据进行了两样本Mendelian随机化，以评估SS与九种癌症之间的因果关系。样本量从1080到372,373不等。我们使用倒置方差加权（inverse variance weighted, IVW）方法来估计因果效应。研究中明确了Bonferroni校正的P值阈值为P < 0.0031，P值在0.0031和0.05之间被认为暗示着相关性。我们进行了敏感性分析以验证因果关系。此外，我们还进行了附加分析，评估了SS与被广泛接受的癌症风险因素之间的关联。在校正了异质性和水平不等基因效应之后，结果表明，患有SS的患者与淋巴瘤的风险显著相关（比值比[odds ratio, OR] = 1.0010，95%置信区间[confidence interval, CI]：1.0005-1.0015，P = 0.0002），与前列腺癌的风险降低（OR = 0.9972，95% CI：0.9960-0.9985，P = 2.45 x 10-5）和子宫内膜癌（OR = 0.9414，95% CI：0.9158-0.9676，P = 1.65 x 10-5）也呈现显著相关关系。在肝胆管癌（OR = 0.9999，95% CI：0.9997-1.0000，P = 0.0291）和泌尿道癌（OR = 0.9996，95% CI：0.9992-1.0000，P = 0.0281）中发现了暗示性关联。SS对其他癌症类型没有因果作用。附加的MR分析表明，SS与癌症之间的因果关系并不是通过广泛接受的癌症风险因素介导的。未观察到SS对癌症的因果关联证据。SS与淋巴瘤、前列腺癌和子宫内膜癌有显著的因果关系，并在肝胆管癌和泌尿道癌中找到了暗示性的相关证据，这表明SS在这些恶性肿瘤的发生中可能起到重要作用。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

基于人口的癌症筛查计划正从年龄和/或性别为基础的筛查标准转向风险分层方法。任何这样的变化都必须得到公众认可并有效传达。我们的目标是探讨在结肠癌筛查计划的三个不同阶段实施风险分层的社会和伦理考虑，并了解公众对沟通的要求。我们进行了两组社区陪审团，讨论了筛查资格的风险分层或转介结肠镜检查的阈值和筛查间隔。在了解了筛查原则、伦理考虑和如何将风险分层纳入其中的一系列演示和讨论后，参与者对研究问题进行了深入探讨。然后，他们就风险分层筛查的可接受性以及有关首选筛查策略的信息应该分享什么进行了最终裁决。采用编码主题分析方法对记录进行了分析。风险分层肠癌筛查得到了知情公众的认可。利用当前系统中的数据（年龄、性别和筛查结果）被认为是下一步的明显选择，收集有关生活方式和/或遗传风险评估的附加数据也优于以年龄为基础的筛查。参与者承认个体和卫生服务的好处，并提出了对低癌症风险人群、公众误解和系统的附加复杂性的关切。强调了有关筛查计划变化和个体风险反馈的清晰和有效的沟通的需求，包括在默认情况下与每个人分享的信息与其他地方提供的额外细节之间的区别。从公众可接受性的角度来看，可以立即实施使用当前数据的风险分层，超过更复杂的策略。收集有关生活方式和/或遗传风险评估的附加数据也被认为是可接受的，但需要仔细考虑收集此类数据的实际情况以及如何传达该计划。©2023年 BioMed Central Ltd.，施普林格自然出版集团的一部分。

细胞、组织和系统水平维持了严密的pH值，并且改变的pH值（尤其是在酸性范围内）与感染、损伤、固体肿瘤以及生理和病理性炎症有关。然而，在组织水平上，如何感知和调节pH以及它如何影响免疫反应仍不明确。应用稳态和炎症电路的概念框架，我们对参与pH调节的细胞和组织成分进行了分类，并从生理学中的已确立案例进行了对比。通过表达各种胞内（pHi）和胞外pH（pHe）感受受体，免疫系统可以将关于组织和细胞状态的信息整合到稳态和炎症程序的调节中。我们引入了新颖的阻抗和适应性反应概念，以合理化与稳态平衡和炎症控制相互交织的pH依赖的免疫调节。我们讨论了理解pH感应的免疫学作用的新挑战和机遇，这可能揭示出抗炎和恢复组织稳态的新策略。版权所有©2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

全球范围内，水果和蔬菜以生食、加工食品或添加剂的形式被消费，约占总食物浪费量的50%。在水果和蔬菜中，洋葱因其潜在活性成分而闻名；然而，洋葱皮对环境和食品行业造成了重大问题。需要有效利用洋葱皮的方法来开发附加值产品，这些产品更环保、成本效益高且可持续。因此，本综述旨在强调洋葱皮废弃物的传统和新兴技术以生成附加值产品。全面讨论了包括抗癌、抗肥胖、抗微生物和抗炎活性在内的几个重要应用。研究结果显示，利用超声波辅助提取、微波辅助提取和酶法提取等先进技术可提高提取效率，使生物活性化合物的产量增加，从而展示出抗癌、抗肥胖、抗微生物和抗炎性能。然而，建议进行深入研究，以阐明来自洋葱皮废弃物的活性化合物的作用机制和潜在协同效应，并促进长期可持续利用洋葱皮废弃物。版权所有 © 2023. Elsevier Ltd. 发布。

泛素蛋白酶体途径是真核细胞中主要的蛋白质降解通路。许多与蛋白酶体活性位点共价结合的抑制剂已被开发用于治疗血液肿瘤，但患者可能出现抗药性。为了克服活性位点蛋白酶体抑制剂的局限性，我们和其他人专注于开发针对19S调节粒子（19S RP）亚基的配体。其中一个19S RP亚基，Rpn-13，是一种泛素受体，对于血液肿瘤快速降解蛋白质以避免凋亡十分重要。报道过的Rpn-13抑制剂与Rpn-13的Pru结构域共价结合，已被证明在抗血液肿瘤中有效。本研究描述了TCL-1的发现，它是与Pru结构域非共价结合的配体。通过将TCL-1的羧酸基团优化为酯类，增加了它在血液肿瘤细胞系中的细胞毒性。总之，我们的数据为将来的药物化学优化提供了一个新的基础结构，用于靶向治疗Rpn-13。版权所有©2023 Elsevier出版。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类不断扩大的免疫治疗药物，有潜力治愈癌症。尽管患者亚群的临床反应卓越，但大多数人会变得难治性或产生耐药性。缺乏预测性反应标志物限制了患者分层和个体化免疫治疗。最近的研究发现，主导免疫细胞组成、T细胞状态和异质性，以及免疫细胞在肿瘤微环境（TME）内的时空分布模式正在成为预后和治疗反应的重要决定因素。在这个背景下，ICIs也作为实验工具和概念验证的手段，验证了所鉴定机制的可行性。本文在审视ICIs当前状态后，将探讨基于最新发现的新的综合预测标志物。我们将讨论将TME分类为免疫原型的建立，作为个体化免疫分析的工具，允许在ICIs治疗之前对患者进行分层。我们将讨论对T细胞多样性的逐渐理解及其在塑造患者免疫特征中的作用。我们描述了评分T细胞与TME的其他细胞组分之间相互时空调节的潜力策略。此外，我们还将概述一系列合成和天然或衍生小分子。我们将比较最近通过基于计算机预测识别的化合物与湿实验验证的候选药物，它们有潜力作为ICIs和/或调节TME的细胞组分的调节剂。版权所有 © 2023 作者. 由 Elsevier Ltd. 发布。保留所有权利。

获取儿科肿瘤患者的尸检组织对研究至关重要，并有助于治愈哀伤的家庭。自2019年以来，全国儿童赠予计划在收集儿科中枢神经系统肿瘤患者的尸检组织方面取得了重要进展，以推进研究。在严重急性呼吸综合征冠状病毒2型疫情爆发期间，尸检计划停顿，这一进展陷入危险之中。我们对纪念斯隆·凯特琳肿瘤中心治疗并在魏尔·康奈尔医学院进行尸检的四名患者进行了回顾性审查，时间为2020年6月至2021年3月。我们收集了患者人口统计学资料，不复苏状态、死亡及手术时间、受2019年冠状病毒病（COVID-19）疫情限制的情况以及组织分析结果。四个样本中有三个在死亡后12小时内进行了处理。两个家庭需要翻译服务以获得同意。在所有情况下，肿瘤样本被快速冻结以供进一步研究。细胞系的建立在一个案例中取得了成功。所有家庭都表达了参与的机会以及程序处理方面的感激之情。尽管这些案例具有敏感性质，并且受到COVID-19限制的挑战，但临床医生应根据科学需求和对悲伤家庭的积极影响，向儿童患者的看护人提供快速尸检的选择。本文概述了这些捐赠所需的后勤工作，并为医务人员提供了通过这个计划为家庭提供快速尸检选择的框架。版权所有 ©2023年 Elsevier Inc.