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Epigenetics & Chromatin
2023 Sep
ChristopherGHubert,S...
A TOX-ic axis of epigenetic stem cell maintenance and chemoresistance in colon cancer.
Epigenetics & Chromatin
癌干细胞通过自我更新和对治疗的抵抗驱动肿瘤的生长和存活，但上游机制尚未明确。《PLOS Biology》的一项结肠癌研究揭示了一个新的信号网络，将表观遗传调控与这些表型联系起来。版权：©2023 Hubert et al. 本文是根据知识共享署名许可证的开源文章，在原作者和来源被列入信用的情况下，允许在任何媒体中自由使用、分发和再生产。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 15
ElleCMoore,GerardCBl...
Assessing the utility of molecular diagnostic classification for cancers of unknown primary.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
大约5%的转移性癌症存在来源不明的情况，分子分类可以影响后续管理，然而，关于临床影响方面，分子诊断分类器的先前研究结果不一致。本回顾性研究评估了一种新型分子诊断分类器的实用性，通过评估癌症诊断师在审查分类器预测结果之前与之后在治疗和额外检测建议方面的理论改变。
我们回顾性分析了289名无法确定/未知原发部位（CUP）癌症共识诊断的患者的匿名记录。两名（或三名，如果需要仲裁）独立的肿瘤科医生分别审查患者的临床信息，以确定治疗方案，然后评估预测诊断是否会改变他们的治疗计划。
分子诊断分类器的结果改变了289名患者中的235名（81.3%）的共识肿瘤科医生报告的治疗建议。在个别肿瘤科医生的审查中（n=414），64.7%（n=268）的治疗建议在审查分子诊断分类器结果之前基于CUP指南。在看到分类器结果后，98.1%（n=207）的具体治疗建议评审（n=211）参照了原发组织特异性指南。总体上，414个评审中的89.9%表示强烈一致（n=242）或一致（n=130），即分子诊断分类器结果增加了选择最合适治疗方案的信心。
CUP病例的回顾性审查表明，一种新型分子诊断分类器可以影响大多数患者的治疗，支持其临床实用性。进一步研究需要前瞻性评估分子诊断分类器是否改善CUP患者的临床结局。
版权所有© 2023作者。由John Wiley & Sons Ltd出版的《癌症医学》发布。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 15
HassanHAlhassan,Yasi...
Identification and dynamics of novel scaffolds against Enterococcus faecium serine hydroxymethyltransferase enzyme: a potential target for antibiotics development.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
甘氨酸羟甲基转移酶是嘌呤、胸腺嘧啶和L-丝氨酸生物合成中的重要参与者，并被标记为治疗癌症、病毒和寄生虫的潜在靶点。然而，作为一种抗菌药物可靶标的酶尚未得到广泛研究。本文使用不同的计算化学和生物物理学技术，对肠球菌粪肠球菌甘氨酸羟甲基转移酶进行了潜在计算预测抑制分子的鉴定工作。通过针对该酶的基于结构的虚拟筛选过程，报道了两种主要化合物：Top-1_BDC_21204033和Top-2_BDC_20700155作为最佳结合分子。Top-1_BDC_21204033和Top-2_BDC_20700155的结合能值分别为-9.3和-8.9kcal/mol。对照分子的结合能得分为-6.55kcal/mol。Top-1-BDC_21204033、Top-2-BDC_20700155和对照分子的平均RMSD分别为3.7Å（最大值5.03Å）、1.7Å（最大值3.05Å）和3.84Å（最大值6.7Å）。在模拟时间内，尽管化合物/对照分子存在少量小跳跃，但其分子间结合构象和相互作用保持稳定，导致某些帧的RMSD较高。MM/GBSA和MM/PBSA位于Top-2-BDC_20700155复合物的结合自由能分别为-79.52和-82.63kcal/mol。相对于对照分子，该复合物较为稳定。此外，领头分子和对照分子表现出良好的药物样性和药代动力学特性。领头分子无毒性和无突变性。简言之，这些化合物在与甘氨酸羟甲基转移酶结合方面具有潜力，需要接受实验研究的检验。由Ramaswamy H. Sarma转载。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 15
JasperWDittmar,Miche...
Tuning DNA Dissociation from Spherical Nucleic Acids for Enhanced Immunostimulation.
Cellular & Molecular Immunology
核心稳定性对脂质体药物的治疗效果有重要影响。而球形核酸（SNA）结构将脂质体稳定性提升至增加治疗效力，DNA与脂质体核心连接的化学反应是一个尚未充分探索的设计参数，具有潜在广泛的生物影响。本研究旨在系统研究亲疏水十二烷锚定基在连接DNA链与脂质体核心中的重要性，以探究其对免疫治疗功能的影响。通过有意调节定义锚定关系的寡聚物大小，建立了一个结构库。这些结构与体外和体内的免疫刺激分析相结合，阐明了锚定强度和DNA与SNA壳层之间的解离对其生物性质的关系和重要性。重要的是，最稳定的十二烷锚定基（C12）9优于n = 4-8和10结构，并且与常规胆固醇锚定的SNA相比，免疫刺激性增强四倍。当OVA1肽抗原被（C12）9 SNA封装并用作E.G7-OVA肿瘤模型的治疗疫苗时，50%的小鼠存活了初始肿瘤，并且所有这些小鼠经受住了肿瘤再次挑战。重要的是，强烈的先天免疫刺激与线性免疫刺激DNA相比不会引起细胞因子风暴。此外，（C12）9 SNA能够封装针对SARS-CoV-2的肽产生强大的T细胞反应；通过SNA处理产生的T细胞能够杀死同一肽脉冲的靶细胞的>40％以及表达整个刺突蛋白的目标细胞的约45％。这项工作突出了使用锚定化学反应提高SNA稳定性的重要性，以在癌症和传染病两个背景下获得更有效且更安全的免疫治疗。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 13
MaiAAbd-Elmawla,Sher...
Melodic maestros: Unraveling the role of miRNAs in the diagnosis, progression, and drug resistance of malignant pleural mesothelioma.
Cellular & Molecular Immunology
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种严重导致患者预后不良的胸膜癌的形式，特点是有效治疗手段匮乏。此外，许多患者在晚期被诊断出来后经历了重大副作用。MPM的可用诊断、预后和治疗选项受到限制。微小RNA（miRNAs）是一类小型非编码RNA分子的子集，在细胞生物学中对多个细胞过程发挥重要的调控作用。多种miRNAs在癌症中表达异常，作为抑癌基因或癌基因的特定功能。本综述旨在概述、概括和分析最新的学术研究，研究认为miRNAs与MPM引起的失调相关。此外，还讨论了miRNAs作为MPM诊断和预后生物标志物的潜在临床用途。未来有望提高MPM的诊断、预后和治疗模式，miRNAs被看作是这些进展的潜在触发因素。版权所有©2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Aug 14
ChenChen,ZhiguoHuang...
The microRNA-4766/VEGFA axis mediates macrophage M2-type polarization to inhibit colorectal cancer proliferation and migration.
Cellular & Molecular Immunology
为了研究miR-4766/VEGFA轴在缺氧条件下调节M2型巨噬细胞极化以及其对结直肠癌（CRC）细胞增殖和迁移的影响，分析了GSE154427数据集中巨噬细胞经过缺氧处理前后的差异表达基因（DEGs）。选择microRNA（miR）-4766和VEGFA作为研究对象，分别使用qRT-PCR和Western blot检测其mRNA表达和蛋白水平。检测了CD206、CD163和ARG1等M2型巨噬细胞标志物的表达水平，以确定M2型巨噬细胞的极化程度。使用双荧光素酶报告基因实验验证了miR-4766与VEGFA的靶向结合。分别使用CCK-8检测细胞的增殖能力和Transwell实验检测细胞的迁移能力。使用ELISA检测了培养基中的IL-10和TGF-β水平。缺氧处理的巨噬细胞中miR-4766上调，VEGFA下调。miR-4766抑制，VEGFA促进M2型巨噬细胞的极化。miR-4766靶向并负调节VEGFA。miR-4766抑制M2型巨噬细胞的极化，从而通过靶向VEGFA抑制CRC细胞的增殖和迁移。恢复miR-4766的表达以抑制VEGFA的表达被认为是抑制CRC发展的潜在策略。版权所有 © 2023 Elsevier GmbH出版
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CANCER RESEARCH
2023 Sep 15
KunChang,YingjiChen,...
DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma.
CANCER RESEARCH
KEAP1-NRF2轴是细胞对氧化性和电泳性压力的主要调节因子。NRF2的高活化在许多类型的癌症中经常观察到，并促进了癌症的发生、进展、转移和对各种疗法的抵抗。我们在这里确定二肽酶9（DPP9）是清除型肾细胞癌（ccRCC）中KEAP1-NRF2通路的调节因子。在ccRCC中，DPP9的mRNA和蛋白水平明显过表达，并且高DPP9表达水平与ccRCC患者的肿瘤进展和不良预后相关。蛋白亲和纯化以识别DPP9的功能伙伴，揭示了其通过保守的ESGE基序与KEAP1结合。DPP9通过竞争与NRF2与KEAP1结合，以一种与酶无关的方式破坏了KEAP1-NRF2结合。DPP9的上调导致了NRF2的稳定，驱动NRF2依赖性转录，从而降低细胞活性氧（ROS）水平。此外，DPP9的过表达抑制了ccRCC细胞的铁死亡，并诱导了对索拉非尼的耐药性，这在很大程度上依赖于NRF2转录靶点SLC7A11。总的来说，这些发现表明DPP9的累积导致了NRF2通路的高活化，从而促进了ccRCC的肿瘤发生和内在的耐药性。
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Brain Structure & Function
2023 Sep 15
StevenTobochnik,Mari...
Glioma genetic profiles associated with electrophysiologic hyperexcitability.
Brain Structure & Function
不同的遗传改变决定了胶质瘤的侵袭性，然而，疾病过程中对于贡献于肿瘤周围高兴奋性和癫痫发作的体细胞突变的多样性尚不明确。本研究旨在确定与临床显著高兴奋性相关的肿瘤体细胞突变谱。对WHO 1-4级胶质瘤的单一中心成人队列进行了分析，选取了目标外显子测序（n = 1716），并与经过验证的脑电图数据库进行了交叉引用，以确定进行连续脑电图监测的个体子集（n = 206）。高兴奋性的定义为单侧周期放电和/或脑电图抽搐的存在。使用基于经常发生的体细胞突变的交叉验证判别分析模型以确定与高兴奋性相关的变异体。在具有和不具有高兴奋性的患者之间，WHO级别和肿瘤突变负荷的分布相似。判别分析模型无论是否包含IDH1 R132H，都能以总体准确率70.9%对脑电图高兴奋性的存在与否进行分类。预测性变异体包括ATRX和TP53的无义突变，RBBP8和CREBBP的插入缺失突变，以及EGFR、KRAS、PIK3CA、TP53和USP28中预测的有害后果的非同义错义突变。这个谱系在多变量分析中改善了对高兴奋性的估计，控制了年龄、性别、肿瘤位置、综合病理诊断、复发状态和术前癫痫。与没有高兴奋性和没有进行连续脑电图的个体相比，预测的体细胞突变变异体在具有高兴奋性的患者中过度表达。这些发现证明了与胶质瘤相关的癌症基因中多样化的体细胞突变与肿瘤周围高兴奋性有关。肿瘤基因组分型可能有助于胶质瘤相关癫痫的预后评估和管理。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学学会2023年出版。这项工作是由美国政府雇员编写的，属于美国公有领域。
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Brain Structure & Function
2023 Sep 15
RamyaViswanathan,Els...
DARESOME enables concurrent profiling of multiple DNA modifications with restriction enzymes in single cells and cell-free DNA.
Brain Structure & Function
5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是最丰富的DNA修饰，对基因调控起重要作用。然而，由于当前方法无法同时测量这两种修饰，尤其是在数量有限的样本中，对这些不同的表观遗传标记的详细研究以了解它们的综合效应和动态相互转化受到了阻碍。我们提出了一种基于修饰敏感限制酶消化和顺序标签连接的DNA酶切分析联合检测多种表观组态（DARESOME）的技术，在全基因组范围内同时定量分析未修饰的胞嘧啶、5mC和5hmC在CCGG位点的分布。DARESOME揭示了5mC和5hmC在基因表达调控中的相互对立作用以及它们在老化过程中的相互转化。将DARESOME应用于单细胞中展示了显著的5hmC链偏好，反映了DNA的半保守复制特点。最后，我们展示了DARESOME能够对游离DNA进行整合基因组学、5mC和5hmC的综合分析，在液体活检中发现了多组学癌症特征。
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Brain Structure & Function
2023 Oct
MichaelBerk,OleKöhle...
Comorbidity between major depressive disorder and physical diseases: a comprehensive review of epidemiology, mechanisms and management.
Brain Structure & Function
常见身体疾病（如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病）的人群患有较高比例的重度抑郁障碍（MDD），相较于普通人群。另一方面，患有MDD的人群出现了较多种身体疾病的风险增加。这种高水平的共病性与更糟糕的结果、较低的治疗坚持性、更高的死亡率、更大的医疗保健利用率和成本有关。共病性还会导致一系列临床挑战，例如更复杂的治疗联盟、与适应性健康行为相关的问题、药物-药物相互作用以及与用于身体和心理障碍的药物引起的不良事件。解释上述共病性高发率的潜在原因包括共享的遗传和生物途径。后者包括炎症、肠道微生物组、线粒体功能和能量代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴失调以及大脑结构和功能。此外，MDD和身体疾病共同具有一些与社会因素（如社会经济地位）、生活方式变量（如体力活动、饮食、睡眠）和应激生活事件（如童年创伤）相关的先兆因素。药物治疗和心理治疗是共病MDD的有效治疗方法，并且引入生活方式干预以及合作护理模式和数字技术提供了改善管理的有希望的策略。本文旨在详细介绍MDD和特定身体疾病的共病性流行病学情况，包括患病率和双向风险；共享的潜在生物途径可能与MDD和常见身体疾病的发病机制相关；以及作为共同风险因素和保护因素的社会环境因素。我们总结了与共病MDD和身体疾病的人群的最佳护理相关的未来方向和新兴研究。© 2023 World Psychiatric Association.
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