AUTO1是一种快速离体吸附速率的CD19靶向嵌合抗原受体（CAR），已在成人淋巴母细胞性白血病中成功测试。Tscm/Tcm富集的CAR-T细胞群体提供了最佳扩张和持久性，但是在经过重度预处理的成人患者中，Tscm/Tcm细胞数量较少。为了改善这一点，我们评估了使用AKT抑制剂（VIII）来解耦T细胞扩张与分化，以富集Tscm/Tcm亚群。基于CliniMACS Prodigy平台的半自动化AUTO1制造过程中引入了VIII，无论是在小规模还是cGMP规模下。使用VIII制造的AUTO1在体外显示出Tscm/Tcm富集、扩张和细胞毒性改善，并在体内显示优越的抗肿瘤活性。此外，VIII诱导AUTO1 Th1/Th17偏向，增加多功能性，并赋予独特的代谢特征和自噬新标志，以支持增强的扩张和细胞毒性。我们展示了在ALLCAR19研究中使用VIII培养的来自B-ALL患者的AUTO1产品具有优越的表型、代谢和功能，并且基于VIII的制造方法可扩展到cGMP。最终，使用VIII生成的AUTO1可能开始克服导致CD19+复发的产品特异性因素。© 作者（或其雇主）2023年。根据CC BY-NC许可进行再使用。禁止商业再使用。由BMJ出版。

激素受体（HR）阳性乳腺癌是一种无免疫检查点抑制剂显示有效治疗效果的疾病。在临床前研究中，细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂协同增加了抗程序性细胞死亡蛋白-1（anti-PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体的有效性。这项非随机、多组合、2期研究评估了抗PD-1抗体尼伐普（nivolumab）每2周240 mg结合CDK4/6抑制剂阿贝马西尼（abemaciclib）每日两次150 mg以富勒旋（FUL）或来曲唑（LET）作为HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌一线或二线治疗的疗效和安全性。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是毒副作用、无进展生存期和总体生存期。多个时点收集了血液、组织和粪便样本用于相关研究以评估免疫标志物。从2019年6月到2020年7月由于安全问题而提前终止研究期间，共纳入了17例患者（FUL：n=12，LET：n=5）。首次治疗富勒旋组中的1例有治疗史的患者被排除在外。FUL和LET组的ORR分别为54.5%（6/11）和40.0%（2/5）。FUL和LET组中有11例（92%）和5例（100%）患者出现≥3级与治疗相关的不良事件（AEs）。最常见的≥3级治疗与不良事件是中性粒细胞减少症（FUL组为7例（58.3%），LET组为3例（60.0%）），其次为丙氨酸转氨酶升高（FUL组为5例（41.6%），LET组为4例（80.0%））。LET组发生了一例治疗相关性肺间质性肺病导致的死亡。10例患者出现了与肝脏相关的≥3级不良事件。3例患者的肝脏活检标本显示为以CD8+淋巴细胞浸润为主的局灶性坏死性肝炎。在肝毒性患者中观察到肿瘤死亡因子相关的细胞因子和白介素11的显著升高，以及外周调节性T细胞（Tregs）的减少。这些发现表明，与尼伐普疗法相结合的阿贝马西尼的加入导致的治疗相关性毒性是与免疫相关的不良事件，可能是由于促炎性细胞因子的产生和Treg增殖的抑制。尽管尼伐普和阿贝马西尼的联合疗法是有效的，但它引起了严重和持久的与免疫相关的不良事件。JapicCTI-194782, jRCT2080224706, UMIN000036970.©2023作者(或其雇主)。在CC BY-NC下可重新使用。无商业再使用。BMJ出版。

Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-9（Siglec-9）对髓系细胞和淋巴细胞具有强大的免疫抑制作用，为其作为治疗靶点提供了坚实的理论基础。然而，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）中Siglec-9的表达谱及其关键作用仍未明确。本研究旨在阐明Siglec-9表达的预后意义以及其在HGSC免疫治疗中的预测价值。研究纳入两个队列，包括120例HGSC肿瘤组织芯片（IHC）的标本和40例新鲜肿瘤标本用于流式细胞术（FCM）研究。使用生物信息学分析和FCM分析了免疫细胞中Siglec-9的表达谱。通过IHC和FCM，研究了Siglec-9与免疫抑制性表型相关的Siglec-9+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）之间的关系，并通过体外和体内实验证明Siglec-9的阻断对免疫治疗具有敏感性。Siglec-9主要表达在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上。高表达Siglec-9+的TAMs与较差的总体生存率相关。肿瘤条件培养基（TCM）和肿瘤腹水导致Siglec-9+TAMs富集，并表现出促肿瘤性表型。Siglec-9+TAMs与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关，该微环境以CD8+T细胞衰竭和免疫检查点表达增加为特征。Siglec-9的阻断抑制了抑制性磷酸酶SHP-1的磷酸化，并使TAMs转向抗肿瘤表型，恢复了CD8+T细胞的细胞毒活性，体外和体内实验均得到证实。对抗程序性死亡受体-1（anti-PD-1）治疗的反应者与非反应者相比，具有更多Siglec-9+TAMs。此外，阻断Siglec-9与anti-PD-1抗体协同作用，增强了具有更多Siglec-9+TAMs的组织中CD8+T细胞的细胞毒活性。Siglec-9+TAMs可能是HGSC患者预后不良的独立预测因子，但也是抗PD-1/抗程序性死亡配体-1免疫治疗的预测性生物标记。此外，值得进一步探索具有免疫抑制作用的Siglec-9+TAMs作为治疗靶点的潜力。 ©2023作者（或其雇主）原创。根据CC BY-NC许可重新使用。不得进行商业再使用。详见权利和权限。由BMJ出版。

昼夜节律是一种定时机制，几乎所有生物种类的细胞和生理功能会产生大约24小时的节律。这些内部时钟系统使生物能够预测和应对环境中每天的变化，优化时间生理和行为。昼夜节律受遗传和环境风险因素的调控。昼夜节律在系统和组织水平上维持稳态具有重要作用。这种节律的紊乱为人类健康和疾病奠定基础。这些节律的紊乱增加了许多疾病（如癌症、精神障碍和神经退行性疾病）的易感性。本章将讨论昼夜节律的特征及其与疾病的关系。版权所有 © 2023. Elsevier Inc.出版。

结直肠癌（CRC）是一种癌症形式，其特点是许多症状，并且容易转移到身体的不同器官。循环节律是在受CRC影响的患者中观察到的多个过程之一，这些循环节律的过程被发现失调。本研究旨在确定受CRC影响的患者中失调的生理过程，并将循环节律基因的表达谱与CRC患者的生存率进行关联。我们进行了广泛的微阵列基因表达流程，鉴定了471个差异表达的基因（DEGs），然后缩小了我们的搜索范围，挑选了43个对循环节律产生影响的DEGs。我们访问了循环基因数据库以获取循环节律特异基因。然后对DEGs进行了多层次功能注释，即通过ClueGO/CluePedia进行初步分析，并使用DAVID进行通路富集分析。我们的研究结果非常有意思，我们观察到受CRC影响的患者的生存率在约100个月时显著下降。此外，我们发现激素活性、异物代谢和PI3K-Akt信号通路经常失调。此外，我们还检测到ZFYVE基因家族和两个基因，即MYC和CDK4与CRC的发病和进展相关。本研究揭示了生物信息学对于简化我们对控制不同表型的不同基因相互作用的理解的重要性。 版权© 2023 Elsevier Inc. ISSN 12345678.

细胞的特性描述和操控在生物学和医学应用中起着重要作用。细胞存活度评估对于细胞毒理学试验、抗癌药剂剂量测试和其他生化刺激具有重要意义。细胞的电性质在正常变为病理状态时会发生变化。目前评估细胞存活度的方法通常需要一个复杂的芯片，而且通量有限。本文通过使用交流电动力学开发了一种基于双极电极阵列的微流控装置，用于评估细胞存活度。通过分析细胞的电转动（ROT）速度和方向以及细胞的电介质电泳（DEP）响应，可以评估多种细胞（包括酵母细胞和K562细胞）的存活度。首先，可以通过细胞在双极电极上被捕获的位置来识别细胞存活度，通过DEP力。此外，还可以通过ROT来评估细胞的存活度，根据细胞的旋转速度和方向。在行波介电电泳力的作用下，还可以通过细胞在双极电极边缘上的旋转运动来区分细胞的存活度。该研究证明了使用双极电极的AC电动力学平台在芯片设计方面具有出色的灵活性，从而使其能够实现可扩展和高通量的应用。通过使用双极电极，我们提出的新技术在细胞特性和存活度评估的原位检测和分析中具有广泛应用。版权所有© 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

在受到压力的细胞中，鉴定和捕获聚集蛋白的共价传感器非常罕见。在本文中，我们通过结构调控GFP色团并搭载环氧乙烷武器，构建了一系列共价荧光传感器用于聚集蛋白的检测。其中，P2探针选择性修饰了聚集蛋白而非折叠蛋白，并通过生化和质谱分析结果证明了荧光开启。我们证明了这种基于环氧乙烷的共价化学对不同类型的聚集蛋白具有广泛适应。最后，共价荧光传感器P2可直接可视化和捕获受压力的心肌细胞和来自心脏肿瘤鼠模型的心脏组织样品中的聚集蛋白。本文开发的环氧乙烷共价传感器可能成为未来鉴定心脏肿瘤发展机制的化学蛋白质组学分析的有用工具。Copyright © 2023 Elsevier B.V. All rights reserved.

治疗性癌症疫苗在增强抗原特异性免疫应对肿瘤方面具有最大优势，尤其是对于免疫原性肿瘤，如黑色素瘤。然而，临床反应仍然不尽如人意，主要是由于T细胞初次免疫不足和获得性免疫耐受的发展。主要障碍在于外周树突状细胞（DCs）对抗原的摄取效率低和其迁移到淋巴结进行抗原呈递。在这种情况下，我们提出通过磁性送达抗原装载的磁性脂质体（Ag-MLs）以主动靶向淋巴结。这些磁响应性脂质体的核心含有可溶性小鼠黑色素瘤裂解物和铁氧化物纳米颗粒，脂质双层中还包含免疫刺激佐剂CpG-1826。在小鼠黑色素瘤模型中通过磁性靶向应用，Ag-MLs在目标淋巴结中显著积累。这种积累导致淋巴结中活跃DCs的人口增加以及肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的增加，与有效抑制肿瘤生长相关。总体而言，我们的研究展示了磁性靶向作为有效的癌症疫苗传递和激活免疫应策略的潜力，为癌症免疫疗法提供了一种新平台。本文受版权保护。版权所有。

来自药用植物刺花大戟（Euphorbia lathyris L.）的乳母酮类二萜Euphorbia factor L1 (EFL1) 已被证实具有多种药理活性。然而，EFL1对于乳腺癌的作用尚不明确。本研究旨在探讨EFL1对乳腺癌肝转移的影响和机制。我们在雌性BALB/c小鼠上进行了乳腺癌-手术性肝移植(SHI)来建立体内乳腺癌肝转移模型。术后10天，小鼠每天一次给予EFL1治疗，共治疗2周。通过测定血清转氨酶（AST和ALT）活性、腹围、腹水、肿瘤重量和体积来评估乳腺癌肝转移和肠系膜再转移。使用H&E染色观察肿瘤、肝脏和小肠组织的形态学变化。采用ELISA检测炎症水平。通过西方印迹、免疫组织化学和流式细胞仪方法来确定肿瘤DDR1表达和免疫浸润。我们的结果显示，EFL1治疗可改善SHI小鼠的肝功能（AST和ALT活性）、腹水积聚、肝转移和肠系膜再转移。此外，EFL1治疗降低了SHI诱导的炎性细胞浸润和腹水中IL-1β、IL-6和TNF-α的产生。机制研究揭示，EFL1干预能通过下调肿瘤DDR1来增强CD4+、CD8+和CD49b+（NK）T淋巴细胞的比例，并减少Treg细胞在SHI小鼠肿瘤中的水平。此外，DDR1的过表达消除了EFL1对SHI小鼠肝转移抑制和促进免疫浸润的作用。综上，我们的研究结果表明，EFL1通过靶向DDR1介导的免疫浸润来保护体内乳腺癌肝转移。

急性髓系白血病（AML）是造血系统的恶性肿瘤，其特征是骨髓和外周组织中未成熟和非功能性白血病幼稚细胞的积累。从机制上讲，AML的发展可通过“两次打击”理论来解释，该理论基于驱动突变的积累，这些突变将相互合作以诱导转化。然而，相当一部分AML患者仅表现出一种驱动突变，因此，在这些病例中，淋巴细胞转化是如何发生的尚不清楚。累积的证据表明，非遗传因素，如慢性炎症，可能影响AML的发展，并且相应的临床数据表明，患有慢性炎症性疾病的患者发生造血系统恶性肿瘤的风险增加。在这里，我们使用小鼠慢性炎症模型，证明全身升高的细胞因子和趋化因子水平以及Jak/Stat3信号通路的超活化可能替代“第二次打击”突变，并加速肿瘤发生。总之，我们的数据强调了慢性炎症作为AML发展的另一个因素，提供了对转化机制的进一步了解，并为该疾病的治疗开辟了新的途径。版权所有 © 2023。由Elsevier Inc.出版。