肿瘤细胞的免疫抑制表型极大地削弱了传统治疗的免疫激活效果。在这项工作中，制备了一种转铁蛋白受体 (TfR) 靶向免疫刺激剂 (PTI)，用于通过中断 β-连环蛋白信号通路来对抗转移性肿瘤的光动力免疫疗法。为了合成 PTI，将光敏剂缀合的 TfR 靶向肽部分 (Palmitic-K(PpIX)-HAIYPRH) 组合起来封装 ICG-001 的转录中断子。一方面，PTI和TfR的识别可以促进药物递送到肿瘤细胞中，通过光动力疗法破坏原发性肿瘤，并通过释放肿瘤相关抗原启动免疫原性细胞死亡。另一方面，PTI会中断β-catenin和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）之间的结合，调节基因转录，下调程序性死亡配体1（PD-L1），同时上调C-C基序趋化因子配体4（CCL4） 。此外，升高的CCL4可以招募树突状细胞呈递肿瘤特异性抗原，促进T细胞活化和浸润，而下调的PD-L1可以避免肿瘤细胞的免疫逃避，激活全身抗肿瘤免疫，从而根除肺转移。这项工作可能会激发无抗体策略的发展，以在考虑免疫抑制条件的情况下激活全身免疫反应。© 2024 作者。

胆管癌（CCA）是一种预后不佳的胆管恶性肿瘤。本研究系统地研究了核糖体蛋白 S6 (RPS6) 基因的作用，该基因依赖于 CCA。我们发现 CCA 组织中 RPS6 上调与不良预后相关。功能研究表明，RPS6 表达的改变、功能的获得和丧失都可能影响 CCA 细胞的增殖。在异种移植肿瘤模型中，RPS6 过表达会增强致瘤性，而 RPS6 沉默则会降低致瘤性。使用 RNA-seq 和蛋白质组学进行整合分析，通过影响细胞周期，尤其是 DNA 复制，阐明了 RPS6 耗竭的下游信号通路。免疫沉淀和质谱分析已鉴定出许多与 RPS6 相关的剪接体复合蛋白。转录组分析显示，RPS6 影响许多选择性剪接 (AS) 事件，并与 RNA 免疫沉淀测序相结合，揭示微型染色体维持复合物成分 7 (MCM7) 与 RPS6 结合，调节其 AS 并增加 CCA 的致癌活性。使用体内磷酸二酰胺吗啉寡聚物 (V-PMO) 靶向 RPS6 可显着抑制 CCA 细胞、患者来源的类器官和皮下异种移植肿瘤的生长。总而言之，数据表明 RPS6 是 CCA 的致癌调节因子，并且 RPS6-V-PMO 可以重新定位为治疗 CCA 的有前途的策略。© 2024 作者。

PHILA 研究表明，与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛可显着改善未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS)。在本研究中，我们旨在研究吡咯替尼加曲妥珠单抗的协同机制，并为 PHILA 试验提供进一步的见解。通过细胞生物学和生化实验评估联合治疗的体外活性。在细胞来源的异种移植物、TUBO 肿瘤模型和一个临床病例中评估了体内疗效。对 PHILA 试验中患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行了新一代测序。在 HER2 依赖性乳腺癌模型中，吡咯替尼和曲妥珠单抗的组合比单独使用吡咯替尼或曲妥珠单抗更有效地抑制细胞生长。它增强了膜 HER2 泛素化和下调，从而导致 HER2 信号通路的全面阻断。吡咯替尼改变的膜 HER2 水平对曲妥珠单抗介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 无显着影响。我们进一步验证了 TUBO 肿瘤和一个临床病例的协同机制，而不是在含有 PIK3CA H1047R 突变的 HCC1954 细胞模型中。同样，在我们的 PHILA 研究中心队列中，HER2 信号级联通路发生基因改变的患者的中位 PFS 显着短于具有野生型通路的个体。我们的研究结果强调了吡咯替尼和曲妥珠单抗在克服 HER2 依赖性方面的强大协同作用，并提供了吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛作为未经治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的最佳选择之一的理由，这些患者依赖于 HER2 信号级联。这项工作得到了中国国家重点研发计划 ( 2021YFF1201300）、国家自然科学基金（82172875）、中国医学科学院医学科学创新基金（2022-I2M-2-001）、北京市自然科学基金与昌平区联合创新基金（L234004） .版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

杂合性丢失 (LOH) 会减少癌症基因组内的遗传多样性。基因的功能等位基因和功能丧失 (LoF) 等位基因的杂合个体中产生的肿瘤有时仅保留 LoF 等位基因。这可能导致癌细胞中特定蛋白质活性的缺乏，从而在个体的肿瘤细胞和正常细胞之间产生独特的差异。这些差异可能构成可通过等位基因特异性疗法加以利用的漏洞。为了发现常见 LoF 等位基因中经常丢​​失的基因，我们挖掘了 1000 个基因组数据集中的 SNV，这些 SNV 通过碱基替换、插入缺失或剪接位点破坏导致蛋白质截断，从而导致 60 个 LoF 60个基因的变异。从这些中，选择了肝酶 CYP2D6 中的变体 rs3892097，因为它位于在包括肝细胞癌在内的多种肿瘤类型中经常发生 LOH 的基因组区域内。为了评估 CYP2D6 活性与抗癌药物毒性之间的关系，我们使用具有或不具有 CYP2D6 活性的细胞模型系统筛选了目前临床使用或正在进行临床试验的 525 种化合物。我们鉴定了 12 种化合物，AZD-3463、CYC-116、依托泊苷、依维莫司、GDC-0349、lenvatinib、MK-8776、PHA-680632、talazoparib、tyrphostin 9、VX-702 和 WZ-3146，使用工程 HEK293T 细胞模型。其中，talazoparib 和 MK-8776 在工程化肝细胞癌细胞模型中对 CYP2D6 活性受损的细胞表现出持续增强的细胞毒性作用。此外，talazoparib 对原发性肝细胞癌类器官表现出 CYP2D6 基因型依赖性效应。利用杂合性丢失后肿瘤细胞中药物代谢酶基因活性的丧失可能为靶向癌症治疗提供一种有前途的治疗策略。这项工作由 Barncancerfonden (T.S) 资助、PR2022-0099 和 PR2020-0171、X.Z、TJ2021-0111)、Cancerfonden (T.S, 211719Pj 和 D.G, 222449Pj)、Vetenskapsrådet (T.S, 2020-02371 和 D.G, 2020-04707) 以及 Erling Pers儿子基金会（T.S， 2020-0037 和 T.S，2023-0113)。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

用嵌合抗原受体（CAR）改造的巨噬细胞因其免疫调节活性和浸润实体瘤的能力而适用于免疫治疗。然而，基因编辑、高效、大规模生产的CAR修饰巨噬细胞（CAR-Ms）的生产和应用具有挑战性。在这里，我们使用同源独立靶向插入（HITI）将CAR定点整合到安全的载体中。 -人类多能干细胞（hPSC）的港口区域。这种方法与简单的分化方案相结合，产生了稳定且高效且无异质性的 CAR-M。这些工程细胞吞噬癌细胞，从而在体外和体内显着抑制癌细胞增殖。此外，工程化的CAR结合了CD3ze和Megf10（称为FRP5Mze），通过促进M1而非M2极化，显着增强了CAR-M的抗肿瘤作用。 FRP5Mze 通过核因子 kappa B (NF-κB)、ERK 和 STAT1 信号传导促进 M1 极化，并同时抑制 STAT3 信号传导，即使在 M2 条件下也是如此。 CAR-Ms 的这些特性通过激活炎症信号传导、诱导旁观者非 CAR 巨噬细胞的 M1 极化以及增强癌症球体中 T 细胞的浸润来调节肿瘤微环境。我们的研究结果表明 CAR-Ms 作为免疫治疗药物具有前景。总之，引导插入包含 CD3z 和 Megf10 结构域的 CAR 是实体瘤免疫治疗的有效策略。这项工作得到了 KRIBB 研究计划资助 (KGM4562431、KGM5282423) 和韩国再生医学基金会 (KFRM) 资助的支持由韩国政府（科学和信息通信技术部、卫生和福利部）资助（22A0304L1-01）。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

我们应用超声内镜引导下的细针抽吸活检来进行细胞病理学诊断，并从原发性肿瘤中取样核酸，无论疾病阶段如何。在一项多中心前瞻性研究中纳入并随访了 397 名已确诊的胰腺腺癌患者。在内镜超声引导下细针抽吸活检获得的原发肿瘤材料中提取DNA和mRNA，分别使用靶向深度测序和RNAseq进行分析。KRAS突变的变异等位基因频率用于评估肿瘤细胞结构，范围从15到15。无论肿瘤处于什么阶段，所有细胞中的 20% 都是如此。转移性原发性肿瘤的分子谱与其他类型的肿瘤显着不同，TP53 突变的频率较高（p = 0.0002），RNF43 突变的频率较低，并且具有更多的基底样 mRNA 成分（p = 0.001）。与总生存期改善相关的分子标志物是：接受一线铂类化疗的患者中同源重组缺陷基因的突变（p = 0.025）和接受放化疗的局部晚期肿瘤患者中的野生型 TP53 基因突变（p = 0.01）。 GemPred 转录组谱与接受基于吉西他滨的一线治疗的局部晚期或转移性胰腺癌患者的总体生存率显着提高相关 (p = 0.019)。原发性胰腺肿瘤的基因组和转录组分析相结合使我们能够区分转移性肿瘤和其他肿瘤类型。我们的分子策略可能有助于预测基于铂类或吉西他滨的化疗以及放化疗的总体生存结果。国家杜癌症研究所 (BCB INCa_7294)、图卢兹 CHU、Inserm 和 Ligue Nationale Contre le Cancer (CIT 计划)。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版

代谢重编程在癌症进展中发挥着关键作用，导致肿瘤内显着异质性并影响肿瘤行为。然而，在单细胞水平上对多种癌症类型的代谢异质性的系统表征仍然有限。我们整合了涵盖六种常见癌症类型的 296 个肿瘤和正常样本，构建了代谢基因表达谱的单细胞纲要并鉴定了细胞类型 -特定的代谢特性和重编程模式。基于非负矩阵分解（NMF）的计算方法被用来识别显示肿瘤内异质性的代谢元程序（MMP）。进行体外细胞实验以确认 MMP 与化疗耐药性之间的关联，以及关键代谢调节因子的功能。进行生存分析以评估细胞代谢特性的临床相关性。我们的分析揭示了不同细胞类型之间共有的糖酵解上调和柠檬酸循环的不同调节。在恶性细胞中，我们发现了一种结直肠癌特异性 MMP，该 MMP 与铜凋亡诱导剂艾司氯醇 (elesclomol) 的抗性相关，并通过体外细胞实验进行了验证。此外，我们的研究结果使得能够根据特定细胞类型（例如骨髓细胞）的代谢特性将患者分为不同的预后亚型。这项研究提出了对多层代谢异质性的细致入微的理解，为针对肿瘤代谢的潜在个性化治疗提供了宝贵的见解。国家重点研发计划（2021YFA1300601）。国家自然科学基金（重点资助82030081和81874235）。深圳市高水平医院建设基金和深圳市基础研究重点项目（JCYJ20220818102811024）。林松年系统生物医学基金会。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

Simlukafusp alfa (FAP-IL2v) 是一种免疫细胞因子，经过改造可选择性促进肿瘤微环境中的免疫反应。我们在一项 2 期篮子研究 (NCT03386721) 中评估了 FAP-IL2v 联合 atezolizumab 在复发性和/或转移性宫颈鳞状细胞癌 (SCC) 中的抗肿瘤活性和安全性。 ≥1 种抗癌治疗且患有可测量疾病的患者被纳入。 FAP-IL2v 10 mg 每 3 周一次 (Q3W) 或每周一次 (QW) 给药，持续 4 周，然后每 2 周一次 (Q2W) 与相应的 Q3W 或 Q2W atezolizumab 方案一起给药。主要终点是研究者评估的客观缓解率。共有 48 名患者入组（第 3 周：n = 47；第 3 周/第 2 周：n = 1）。在 45 名可评估疗效的患者中，12 名患者出现客观缓解（27%；CI 16.0-41.0），其中 3 名完全缓解，9 名部分缓解。 6/19 PD-L1 阳性患者（32%；95% CI 15.4-54.0）和 5/24 PD-L1 阴性患者（21%；95% CI 9.2-35.6）出现缓解。中位缓解持续时间为 13.3 个月 (95% CI 7.6-NE)。中位无进展生存期为 3.7 个月（95% CI 3.3-9.0）。不良事件 (AE) 与每种药物的已知安全性一致。 6 名患者 (13%) 发生了导致停用任一药物的 AE。观察到外周血中自然杀伤细胞和 CD8 T 细胞的显着扩增和激活，以及肿瘤浸润和炎症的增加。FAP-IL2v 联合 atezolizumab 具有临床活性，并且在复发性和/或转移性宫颈 SCC 患者中具有可控的安全性。 Hoffmann-La Roche Ltd.版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

在之前的随机对照试验中，使用低剂量计算机断层扫描 (LDCT) 进行肺癌筛查已被证明可以降低肺癌死亡率和总体死亡率。尽管取得了这些成果，在法国进行有组织的筛查仍然是一个挑战。本研究评估了法国行政区域现实生活中肺癌筛查的可行性和有效性。DEP KP80 是一项单臂前瞻性研究。参与者年龄在 55 岁至 74 岁之间，吸烟者或吸烟年数≥30 包年的前吸烟者均被招募。每年安排一次 LDCT 扫描并进行三轮。受试者由全科医生或肺科医生选择，他们检查纳入标准并规定进行 CT 扫描。2016 年 3 月至 2020 年 2 月期间，共招募了 1254 名参与者。总体而言，945 名（75.4％）参与者接受了基线 LDCT（T0），376 名（42.8％）完成了第一轮（T1），270 名（31％）完成了第二轮（T2）。诊断出 42 例肺癌，其中 30 例（71.4%）为 I 期或 II 期癌症，34 例（80.9%）接受了手术治疗。在这项研究中，阳性筛查的总体阳性预测值为48%（95% CI 37-59），阴性预测值为100%（95% CI 100-100）。这项研究证明了肺癌的可行性和有效性在现实生活中进行筛查，大多数肺癌在早期诊断并通过手术切除。我们的结果还强调了参与每一轮的重要性，强调了优化组织是一个主要目标的事实。Agence Régionale de Santé de Picardie、La Ligue contre le cancer、le Conseil Départemental de la Somme 和 AstraZeneca。版权所有 © 2024 The作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

昼夜节律显着影响（病理）生理过程，其破坏与神经退行性疾病和癌症易感性增加有关。虽然免疫疗法在治疗各种癌症方面显示出希望，但其对脑恶性肿瘤的疗效仍然有限。这篇综述探讨了脑癌治疗中昼夜节律和免疫疗法的关系，强调通过与人体内部时钟保持一致来实现精确性。我们评估免疫反应的昼夜节律调节，包括细胞定位和功能表型，并讨论昼夜节律失调如何影响抗癌免疫。此外，我们分析和评估了当前脑癌免疫治疗方法的有效性，包括免疫检查点阻断、过继性细胞疗法和其他新策略。提出了未来的方向，例如时间疗法和个性化治疗方案，以优化针对脑癌的免疫治疗精度。总的来说，这篇综述让我们了解了昼夜节律在脑癌中经常被忽视的作用，并提出了改善免疫治疗结果的途径。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。