肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

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Epigenetics & Chromatin

Immune responses and immunotherapeutic approaches in the treatment against cancer.

Epigenetics & Chromatin

由于基因组突变或表观遗传变化，群体内的癌细胞是异质的。对癌症的免疫反应，尤其是癌症微环境中的 T 细胞库，对于癌细胞的控制和生长非常重要。当癌症克隆突破免疫系统的监视时，它就赢得了战胜宿主免疫系统的战斗。在这篇综述中，强调了癌症微环境的复杂特征。最近已经建立了针对癌症的免疫反应的分子证据。基于免疫与癌症相互作用的这些分子机制，针对 CTLA-4 和/或 PD-1 与 PD-L1 的检查点抑制疗法的临床试验已成功治疗黑色素瘤、肺癌和其他类型的癌症。描述了 T 细胞库的多样性，并且癌症内的肿瘤浸润淋巴细胞可以离体扩增并输回患者体内，作为过继免疫疗法的治疗方式。© 2024。作者。

Epigenetics & Chromatin

MichelaGottardiZampe...

HDAC6 inhibition disrupts HDAC6-P300 interaction reshaping the cancer chromatin landscape.

Epigenetics & Chromatin

组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 是基因表达、DNA 合成和细胞过程的重要调节因子，使其成为癌症研究的重要靶点。具体来说，HDAC6 会影响蛋白质稳定性和染色质动力学。尽管 HDAC6 具有潜在的治疗价值，但其在基因调控和染色质重塑中的确切作用需要进一步阐明。本研究探讨了 HDAC6 失活如何影响赖氨酸乙酰转移酶 P300 的稳定性以及随后对癌细胞染色质结构和功能的影响。我们采用 HDAC6 抑制剂 ITF3756、siRNA 或 CRISPR/Cas9 基因编辑在不同的表观基因组背景下失活 HDAC6。这种失活不断导致染色质可及性发生显着变化，特别是组蛋白 H3 赖氨酸 9、14 和 27 的乙酰化增加（ATAC-seq 和 H3K27Ac ChIP-seq 分析）。转录组学、蛋白质组学和基因本体分析揭示了细胞增殖、粘附、迁移和凋亡中的基因变化。值得注意的是，HDAC6 失活改变了 P300 泛素化，稳定了 P300 并导致对癌细胞生存至关重要的基因下调。我们的研究强调了 HDAC6 失活对癌细胞染色质景观的重大影响，并表明 P300 在抗癌作用中发挥着重要作用。 HDAC6 抑制使 P300 稳定，这表明治疗重点可能从 HDAC6 本身转移到其与 P300 的相互作用。这一发现为开发靶向癌症疗法开辟了新途径，提高了我们对癌细胞表观遗传机制的理解。© 2024。作者。

Epigenetics & Chromatin

MauricioRoza,Andreas...

Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes.

Epigenetics & Chromatin

人造化学品的不可持续使用对生物多样性和人类健康构成重大威胁。新的证据强调了某些化学物质对代谢健康造成跨代影响的潜力。在这里，我们研究了抗雄激素除草剂利谷隆在热带非洲爪蛙胰腺中的雄性传播表观遗传跨代效应，及其与代谢表型的关联。使用减少代表性亚硫酸氢盐测序 (RRBS) 来评估祖先暴露于环境相关利谷隆水平 (44 ± 4.7 μg/L) 的成年男性 F2 代胰腺中的全基因组 DNA 甲基化模式。我们鉴定了分布在热带假丝酵母基因组中的 1117 个差异甲基化区域 (DMR)，揭示了代谢紊乱背后的潜在调控机制。在对胰腺功能至关重要的基因中发现了 DMR，包括钙信号传导（clstn2、cacna1d 和 cadps2）、与 2 型糖尿病相关的基因（tcf7l2 和 adcy5）以及胰腺导管腺癌 (plec) 的生物标志物。相关分析揭示了这些基因中 DNA 甲基化水平与代谢表型之间的关联，表明葡萄糖代谢的表观遗传调控。此外，与组蛋白修饰相关的基因的差异甲基化表明表观遗传机制的改变。这些发现强调了环境污染对胰腺功能的长期影响，并引起了人们对农药跨代效应相关健康风险的担忧。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

Epigenetics & Chromatin

MingyaoHuang,ZirongJ...

Methylation modification of non-histone proteins in breast cancer: an emerging targeted therapeutic strategy.

Epigenetics & Chromatin

乳腺癌是全球主要的公共卫生问题，是女性中最常诊断出的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。最近的研究强调了非组蛋白甲基化在乳腺癌中的重要性，它调节靶蛋白的活性、相互作用、定位和稳定性。这种调节影响肿瘤发生、肿瘤生长、增殖、侵袭、迁移和免疫反应等关键过程。本综述深入研究了负责非组蛋白甲基化的酶，例如蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT)、赖氨酸甲基转移酶 (KMT) 和去甲基化酶，并探讨了它们在乳腺癌中的作用。通过阐明非组蛋白甲基化的分子机制和功能后果，本综述旨在为针对这些途径的新治疗策略提供见解。还讨论了针对非组蛋白甲基化克服耐药性并增强乳腺癌治疗效果的治疗潜力，强调了未来研究和临床应用的有希望的途径。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

GabrielTSheikh,Chris...

PSMA-PET/CT response after metastasis-directed radiotherapy of bone oligometastases in prostate cancer.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

骨转移在晚期前列腺癌中非常常见，可以利用 PSMA-PET/CT 灵敏地检测到。因此，我们的目标是评估 PSMA-PET/CT 引导的转移定向外照射放射治疗 (MDT) 作为生化复发和寡转移性骨病变患者的治疗选择的适用性。我们回顾性检查了 32 名生化复发和寡转移的前列腺癌患者。 PSMA 阳性寡转移性疾病仅限于骨（n = 1-3）。总共 49 个骨病变接受了 MDT 治疗。所有患者均接受放射治疗后 PSMA-PET/CT 扫描。计算 SUVmax、每个病灶的 PSMA 阳性肿瘤体积和 PSA 的变化，以及 PET/CT 间隔和 SUVmax 反应之间的相关性。MDT 导致 46/49 (94%) 病灶的 SUVmax 降低。 SUVmax 的中位相对下降分别为 60.4%。根据 SUV 截止值为 4 的 PSMA 阳性病灶体积，在 PSMA-PET/ 上，46/49 (94%) 的病灶显示完全缓解，2 个 (4%) 部分缓解，1 个病灶 (2%) 稳定MDT 后 CT。大多数接受治疗的患者 (56.3%) 在 3 个月时表现出初始 PSA 下降，并在 MDT 后中位时间 3.6 个月后 PSA 最低点为 0.14 ng/ml。 MDT 后三个月的中位相对 PSA 变化为 3.9%。MDT 是前列腺癌骨寡转移的一种非常有效的治疗方式，并且可以使用（半）定量参数 SUVmax 和 PSMA 阳性病灶体积来评估 MDT 病灶反应确定了 SUV 的截止标准。© 2024。作者。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

AshaPJohnson,SLJyoth...

Graphene oxide nanoribbons conjugated with 1, 2-distearoyl-sn-glycero-3 phosphoethanolamine-poly (ethylene glycol)-transferrin enhanced targeted delivery and cytotoxicity of raloxifene against breast cancer.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

雷洛昔芬 (RLX) 是一种选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，其临床效用因严重副作用和不利的药物特性而受到影响。为了解决这些问题，RLX 尝试了转铁蛋白 (Tf) 共轭氧化石墨烯纳米带 (GONR) 平台。通过使用 1, 2-二硬脂酰基-sn-甘油-3 磷酸乙醇胺-聚乙二醇 (DSPE-PEG) 进行表面修饰，可以提高 GONR 在生物介质中的稳定性。使用 EDC-NHS 化学将 Tf 分子共价连接到 DSPE-PEG (DPT)。然后用 DSPE-PEG (DP) 或 DPT 修饰 GONR 的表面，并负载 RLX（GDP-RLX 和 GDPT-RLX）。最终制剂的载药量和稳定性进行了表征。在所有体外和体内研究中评估和比较了纯 RLX、GDP-RLX 和 GDPT-RLX 的抗癌活性。体外细胞系研究表明，GDPT-RLX 具有显着高的细胞毒性、细胞摄取、细胞凋亡诱导、G2/M 期阻滞、抗迁移特性和凋亡蛋白表达，其次是 GDP-RLX 和 RLX。 GDPT-RLX 的药代动力学和肿瘤生物分布也非常出色。体内肿瘤治疗和肿瘤评价结果也与体外数据一致。 Tf 结合的 GDPT-RLX 代表了一种有前景的 RLX 靶向持续递送方法，具有增强的治疗功效。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

EvaJStreekstra,Marit...

Human enteroid monolayers as a potential alternative for Ussing chamber and Caco-2 monolayers to study passive permeability and drug efflux.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

口服给药后，肠道是药物吸收的第一个部位，是药物生物利用度以及药物疗效和安全性的关键决定因素。现有的体外肠道屏障非临床模型通常无法模拟人体肠道的屏障和吸收。我们探讨与原代组织（Ussing 室）和 Caco-2 细胞相比，人肠样单层细胞是否适合进行肠道吸收研究。在肠样单层、新鲜组织（Ussing 室方法）和 Caco-2 细胞中测定双向药物转运。测定了依那普利拉（细胞旁）、普萘洛尔（跨细胞）、他林洛尔（P-糖蛋白（P-gp））和瑞舒伐他汀（乳腺癌耐药蛋白（BCRP））的表观渗透性（Papp）和流出比，并在所有三种方法之间进行了比较跨越肠道区域。进行批量 RNA 测序以比较肠样单层和原代组织之间的基因表达。所有三个模型都显示出 P-gp 和 BCRP 的功能性外排转运，与顶端到基底外侧（A-to-B）相比，基底外侧到顶端（B-to-A）的转运更高。他林洛尔和瑞舒伐他汀在组织和肠样中的 B-to-A Papp 值相似。与组织相比，肠类中依那普利拉的旁细胞转运较低，普萘洛尔的跨细胞转运较高。与组织相比，肠类似乎显示出更多的区域特异性基因表达。新鲜组织和肠样单层均显示空肠和回肠中 P-gp 和 BCRP 的主动流出。因此，肠样单层细胞的使用代表了一个有前途且多功能的实验平台，以补充当前的体外模型。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

KarlJohansson,AmalMa...

CpG oligonucleotides induce an acute murine thrombocytopenia dependent on toll-like receptor 9 and spleen tyrosine kinase pathways.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

CpG ODN 是合成的单链 DNA 序列，可作为免疫刺激剂。它们已越来越多地用于治疗多种癌症，然而，血小板减少症是某些序列的潜在公认副作用。我们测试了两种 CpG ODN（ODN 2395 和 ISIS 120704）在给予 BALB/c 小鼠时诱导血小板减少症的能力，并确定与血小板减少症相关的机制。对 BALB/c 小鼠进行预放血，然后注射滴定剂量的 CpG ODN，并测定血小板计数。对小鼠进行 IVIg 或各种 Toll 样受体 9 (TLR9) 和脾酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂和拮抗剂治疗，以确定它们对血小板减少症的影响。与盐水治疗的小鼠或用 2'-O- 治疗的小鼠相比甲氧基乙基 (MOE) 修饰的反义 (ASO) ODN，ODN 2395 和 ISIS 120704 分别在 3 小时和 24 小时内诱导急性剂量依赖性血小板减少症。血小板减少症与血浆单核细胞趋化蛋白 1 (MCP1) 显着增加相关。与 Syk 抑制剂或 TLR9 拮抗剂治疗一样，静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 显着缓解了 CpG ODN 诱导的血小板减少症。在体外，CpG ODN 可以激活人血小板，这与 THP-1 单核细胞增强的 IVIg 和 Syk 依赖性吞噬作用显着相关。这些结果表明，CpG ODN 诱导急性炎症相关（IVIg 敏感）血小板减少症，可通过 Syk 或 TLR9 阻断来缓解，并且 IVIg 和 Syk 依赖性血小板清除途径似乎是血小板减少症的主要原因。这些结果是否适用于人类仍有待阐明。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

European Urology Focus

Should Only Patients with BRCA Mutation Be Treated with a Combination of an Androgen Receptor Pathway Inhibitor and a PARP Inhibitor for Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer? The Answer Is No.

European Urology Focus

从雄激素受体途径抑制剂和 PARP 抑制剂联合治疗中获益最多的患者是具有 BRCA 突变的患者，但当然也有一些没有 BRCA 突变的患者将从这种治疗策略中受益。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

npj Systems Biology and Applications

BlancheMongeon,Julie...

Spatial computational modelling illuminates the role of the tumour microenvironment for treating glioblastoma with immunotherapies.

npj Systems Biology and Applications

胶质母细胞瘤是成人中最常见和最致命的脑肿瘤，在目前的护理标准下，中位生存期为 15 个月。免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒等免疫疗法已被广泛研究以改善这一终点。然而，迄今为止大多数都失败了。为了提高免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的疗效，可以利用新的单细胞成像方式（例如成像质谱流式细胞仪）并将其与计算模型集成。这使得我们能够更好地了解肿瘤微环境及其在这种难以治疗的肿瘤治疗成功或失败中的作用。在这里，我们实现了一个基于代理的模型，可以对联合化疗、溶瘤病毒和针对胶质母细胞瘤的免疫检查点抑制剂进行空间预测。我们用患者成像质谱流式细胞仪数据初始化我们的模型，以预测患者特异性反应，并发现溶瘤病毒驱动由瘤内细胞密度决定的联合治疗反应。我们发现肿瘤细胞密度较高的肿瘤对治疗的反应更好。当固定癌细胞数量时，治疗效果被证明是 CD4 T 细胞的函数，并且在较小程度上是巨噬细胞计数的函数。至关重要的是，我们的模拟表明，必须注意空间数据和基于代理的模型的集成，以有效捕获肿瘤内动态。总之，这项研究强调使用预测空间模型来更好地了解癌症免疫疗法的治疗动态，同时强调模型设计和实施过程中需要考虑的关键因素。© 2024。作者。