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Alzheimers & Dementia
2023 Sep 11
GefeiSong,PiercePlum...
Translational strategies and systems biology insights for blood-brain barrier opening and delivery in brain tumors and Alzheimer's disease.
Alzheimers & Dementia
血脑屏障（BBB）在决定治疗脑部疾病的全身性治疗的有效性方面起着关键作用。多年来，已开发出并成功进入临床试验阶段的几种创新的BBB开放和药物输送方法,包括聚焦超声（FUS）与微泡循环、曼尼托（mannitol）促进的抗肿瘤药物输送、抗体药物偶联物介导的穿透性转运（RMT）、以及用于基因治疗的病毒载体。我们对这些方法在管理脑肿瘤和阿尔茨海默病（AD）这两种重大破坏性脑疾病中最近的临床应用进行了全面的回顾。此外，在疾病状态下，BBB的时空分子异质性强调了利用新兴的时空系统生物学方法来解开BBB内的干预新目标和定制增强脑部药物输送的策略的重要性。搜索策略和选择标准：通过在clinicaltrials.gov、MEDLINE、Current Contents、PubMed以及相关文章的参考文献中使用“blood-brain barrier”、“CNS drug delivery”、“BBB modulation”、“clinical trials”、“systems biology”、“primary or metastatic brain tumors”、“Alzheimer's disease”等搜索词来确定本综述的数据。仅当摘要和会议报告与先前出版的作品直接相关时，才包括在内。仅包括1980年至2023年之间发表的英文文章。版权所有 © 2023 The Authors. Elsevier Masson SAS 发表。保留所有权利。
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Bone & Joint Journal
2023 Sep 13
LihengTian,ArminLühr
Proton range uncertainty caused by synthetic computed tomography generated with deep learning from pelvic magnetic resonance imaging.
Bone & Joint Journal
在质子疗法中，关于从核磁共振成像（MRI）派生的合成计算机断层扫描（sCT）是否能够准确计算剂量存在争议。一方面，仅依靠MRI的工作流程可以消除诸如MRI-CT配准引起的误差。另一方面，sCT生成模型会引入额外的误差。本研究调查了广泛讨论的深度学习模型pix2pix通过sCT生成引起的系统和随机模型误差。使用了一个开源图像数据集，包括19名盆腔癌患者的图像，将其分成10个、5个和4个用于模型的训练、测试和验证。利用粒子模拟工具（TOPAS）在真实计算机断层扫描（CT）上模拟质子铅笔束（200 MeV），生成sCT。使用Monte Carlo（MC）退火法估计误差（50个随机sCT样本）。研究了sCT生成和sCT剂量计算的系统和随机模型误差。
对于sCT生成，身体边缘附近的随机模型误差（约200 HU）高于身体内部的误差（骨头边缘附近约为100 HU，在软组织中小于10 HU）。对于患者的整个身体、骨头和空气，平均绝对误差（MAE）分别为49±5、191±23和503±70 HU。质子射程的随机模型误差在所有点上都很小（<0.2 mm），且均匀分布在整个质子区域中。质子射程的系统误差分别为-1.0（±2.2）mm和0.4（±0.9）%，并且在质子区域内部分布不均匀。对于4.5%的点，发现了较大的误差（>5 mm），这可能与MRI-CT不匹配有关，如配准、MRI失真和解剖变化等。
sCT模型显示出较强鲁棒性，即具有较低的随机模型误差。然而，仍需要进一步研究以减少甚至预测和管理系统误差，以用于未来的仅MRI质子疗法。
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PLoS Computational Biology
2023 Sep 13
AdrianLHauber,Marcus...
Uncovering specific mechanisms across cell types in dynamical models.
PLoS Computational Biology
常微分方程常被用于生物系统的数学建模。对特定细胞类型的机制进行识别对于构建有用的模型并对基础生物过程有深入了解至关重要。已经提出并应用了正则化技术来识别特定于两种细胞类型（例如正常细胞和癌细胞）的机制，包括LASSO（最小绝对收缩与选择算子）。然而，当分析超过两种细胞类型时，这些方法不一致，并需要选择一个参考细胞类型，这可能会影响结果。为了使正则化方法适用于识别任意数量细胞类型的特异机制，我们提出将聚类LASSO纳入常微分方程建模框架中，通过惩罚不同细胞类型中编码特定机制的对数折叠变化参数的成对差异。这种方法引入的对称性使结果独立于参考细胞类型。我们讨论了现代数值优化技术的必要调整以及该方法的模型选择过程。我们使用真实生物模型和合成数据来评估性能，并证明它胜过现有的方法。最后，我们还通过将结果与独立的生物测量相连接，举例说明了其在已发表的生物模型以及实验数据中的应用。版权：© 2023年Hauber等。本文件属于知识共享署名许可下的开放获取文章，允许在任何媒介中无限制使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到了认可。
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Oct 01
LaurenceBooth,Andrew...
Cellular responses after (neratinib plus pemetrexed) exposure in NSCLC cells.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
我们先前证明奈替尼与培美曲塞协同作用可引发非小细胞肺癌（NSCLC）细胞死亡。通过开发其他药物组合，我们观察到在接触药物后的几天内，细胞活化了生存机制以对抗药物毒性。本研究旨在定义相应的机制，以降低奈替尼和培美曲塞的疗效。奈替尼和培美曲塞协同作用可引发对表达野生型RAS蛋白、突变型KRAS（G12S; Q61H; G12A和G12C）或突变型NRAS（Q61K）或突变型ERBB1（L858R; L858R T790M和exon 19缺失）的NSCLC细胞的杀伤效应。奈替尼和培美曲塞在24小时内、以及在进一步培养24小时且不含药物的情况下，以一种大于加法效应的方式相互作用，产生杀伤效果。突变型KRAS G12V的细胞保护作用比激活的MEK1或激活的AKT更强。突变型KRAS的沉默可降低药物联合治疗的杀伤效果。尽管在不含药物的情况下培养24小时，ERBB1、ERBB2和ERBB4的表达和活性仍明显降低，以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）C1和mTORC2的活性也降低。药物联合治疗可在24小时内降低KRAS和NRAS水平，然而，在不含药物的情况下，RAS水平在48小时内恢复正常。Beclin1和ATG5的表达仍然升高，而MCL1和BCL-XL的表达降低。我们观察未发现ERBB3、c-KIT、c-MET或PDGFRβ的生存信号激活，以及细胞内信号通路的进化激活。这些发现反驳了奈替尼和培美曲塞暴露后发展出的“早期”耐药机制。未来的研究将进一步探究NSCLC细胞如何对奈替尼和培美曲塞产生耐药性。版权所有 © 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。
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ORAL DISEASES
2023 Sep 13
RaniaShalaby,SallyIb...
MALAT1 as a potential salivary biomarker in oral squamous cell carcinoma through targeting miRNA-124.
ORAL DISEASES
确定长链非编码RNA "MALAT1" 在口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者唾液中的诊断准确性，并评估MALAT1靶向的microRNA-124在唾液中的表达。收集了四十个病例连续分型，并分为两组。A组包括20例OSCC患者，B组包括20名健康受试者。应用定量实时聚合酶链反应评估两组研究对象的唾液中MALAT1和microRNA-124的表达，并与OSCC病例的组织病理检查进行相关性分析。OSCC病例的MALAT1表达显著高于健康对照组，并且OSCC病例的miRNA-124表达显著低于对照组。唾液中的MALAT1和miRNA-124呈显著负相关关系。此外，与无转移病例相比，在有转移的病例中唾液中的MALAT1表达存在显著差异，并且在淋巴结受累的患者中与未受累的患者相比也存在显著差异。在2.24的截断值下，唾液中的MALAT1在鉴别OSCC和健康受试者方面表现出95%的敏感性和90%的特异性。唾液中的MALAT1作为miRNA-124的“海绵”可能成为一种潜在的OSCC唾液生物标志物。© 2023 Wiley Periodicals LLC.
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GENES & DEVELOPMENT
2023 Sep 13
ShiyuanHan,YongningL...
Peripheral Blood MicroRNAs as Biomarkers of Schizophrenia: Expectations from A Meta-Analysis That Combines Deep Learning Methods.
GENES & DEVELOPMENT
本研究旨在通过元分析与深度学习方法相结合，鉴定血液中可靠的精神分裂症差异表达miRNA(DEMs)。首先，我们对已发表的DEMs进行了元分析。然后，我们使用两种计算学习方法丰富了精神分裂症相关miRNA的候选生物标志物，并在外部数据集中验证了结果。总计，找到27个具有统计学显著性(p < 0.05)的DEMs。通过计算学习方法，我们找到了10个候选的精神分裂症相关miRNA。血液-miRNA数据集(GSE54578)上，我们利用随机森林(RF)模型验证了诊断效能，并取得了0.83 ± 0.14的曲线下面积(AUC)。此外，我们检索了这些候选miRNA的855个实验证实的靶基因，并且鉴定出了11个中心基因。富集分析揭示了这些靶基因富集于与细胞信号传导、产前感染、癌症、细胞死亡、氧化应激、内分泌紊乱、转录调控以及激酶活性相关的主要功能。中心基因的诊断能力在外部数据集(GSE38484)中通过平均AUC值为0.77 ± 0.09体现出来。将计算和数学方法相结合的元分析为鉴定精神分裂症候选生物标志物提供了可靠的工具。
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GENES & DEVELOPMENT
2023 Sep 13
JiachengWang,YaojiaC...
Inferring gene regulatory network from single-cell transcriptomes with graph autoencoder model.
GENES & DEVELOPMENT
细胞的基因调控结构不仅涉及两个基因之间的调控关系，还包括多个基因的协同关联。然而，大多数单个细胞基因调控网络推断方法仅关注并推断基因对之间的调控关系，忽略了在复杂生物系统中识别调控的关键全局调控结构。本文提出了一种基于图结构的深度学习模型，用于从单细胞RNA测序数据中推断基因的调控网络（DeepRIG）。为了学习全局调控结构，DeepRIG通过将数据的基因表达转化为共表达模式来构建先验调控图。然后，它利用图自编码模型将图中包含的全局调控信息嵌入到基因潜在嵌入中，并重构基因调控网络。广泛的基准测试结果表明，DeepRIG能够准确重构基因调控网络，并在多个模拟网络和真实细胞调控网络上优于现有方法。此外，我们将DeepRIG应用于人体外周血单个核细胞和三阴性乳腺癌样本，展示了DeepRIG能够提供准确的细胞类型特异性基因调控网络的推断，并识别出进展和抑制的新调控因子。版权：© 2023 Wang等人。本文是一篇采用知识共享署名许可的开放获取文章，允许任意使用、分发和复制，只要原始作者和来源得到适当的赞誉。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Sep 13
CourtneyRSchott,Aman...
Osteosarcoma PDX-Derived Cell Line Models for Preclinical Drug Evaluation Demonstrate Metastasis Inhibition by Dinaciclib through a Genome-Targeted Approach.
Disease Models & Mechanisms
为了
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Disease Models & Mechanisms
2023 Sep 13
MariBratteteig,Corin...
Physical Activity, Fitness, and Cardiovascular Disease Risk in Adolescent Childhood Cancer Survivors Compared to Controls: The Physical Activity in Childhood Cancer Survivors Study.
Disease Models & Mechanisms
目的：儿童癌症幸存者存在心脏晚期效应的增加风险，而这些风险可以通过体育活动和健康程度来减轻。我们的目标是：（1）比较幸存者和对照组之间的心血管疾病（CVD）风险，以及（2）研究中度至剧烈体育活动（MVPA）、心肺健身度（CRF）和肌肉骨骼健身度（MSF）与CVD风险因素之间的关联是否在幸存者和对照组之间有所不同。方法：在儿童癌症幸存者体育活动（PACCS）研究中，我们评估了157名儿童癌症幸存者和113名年龄和性别匹配的对照组（9-18岁）的CVD风险因素（安卓型脂肪质量、收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白水平）。我们使用多变量混合线性回归模型比较幸存者和对照组的CVD风险因素，并评估MVPA、CRF和MSF与CVD风险因素之间的关联。结果：与对照组相比，幸存者的安卓型脂肪质量更高（861 vs. 648 g，p=0.001），而收缩压更低（114 vs. 118 mmHg，p=0.002）。在幸存者中，MVPA、CRF和MSF与安卓型脂肪质量和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇水平下降以及收缩压升高有关。幸存者和对照组中MVPA、CRF和MSF与CVD风险因素的关联相似（P交互作用>0.05），除了CRF和MSF与安卓型脂肪质量的关联，在幸存者中强度更高，对照组中更低（P交互作用≤0.001）。结论：由于儿童癌症幸存者的安卓型脂肪质量较高且与身体健康程度的关联更强，幸存者应该接受针对性干预措施以提高身体健康程度，以减少未来患CVD的风险。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Sep
TylerTCooper,Lynne-M...
Wounding the stroma: Docetaxel's role in dormant breast cancer escape.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
乳腺癌在休眠期后复发的机制基本上尚不确定。《PLOS Biology》的一项新研究揭示了多西紫杉醇诱导的肿瘤基质细胞损伤刺激细胞因子释放，从而支持乳腺癌细胞的休眠逃逸。版权归©2023年Cooper, Postovit所有。本文为开放获取文章，根据知识共享署名许可协议，可以在任何媒体中自由使用、分发和复制，前提是保留原作者和出处的信息。
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