对于治疗脑胶质瘤，需要新的疗法。甲苯胺咪唑在体外对犬脑胶质瘤细胞系表现出抗肿瘤效果，其平均抑制浓度（IC50）为10 ng/mL。我们的研究旨在确定甲苯胺咪唑口服剂量，使健康犬脑脊液中的浓度达到≥10 ng/mL。我们假设口服剂量高达200 mg/kg才能达到这个目标。第一阶段是一项剂量滴定研究，使用了6只混合品种犬，描述了单次口服剂量后72小时内剂量与血浆浓度的关系，剂量分别为50 mg/kg (n=2)、100 mg/kg (n=2)或200 mg/kg (n=2)。根据第一阶段结果，第二阶段有9只狗分别接受了100 mg/kg (n=4)或200 mg/kg (n=5)的口服剂量，并分别在60小时和24小时内间断采集血样和脑脊液样品。使用高效液相色谱法对血浆和脑脊液中的甲苯胺咪唑进行定量分析。中位数峰值血浆浓度（Cmax）分别达到100 mg/kg时的7±2小时，为220 ng/mL (81, 283)，达到200 mg/kg时的15±4小时，为147 ng/mL (112, 298)。相应的曲线下面积（AUC:ng/ml/h）中位数分别为2,119 (1,876, 3,288)和3,115 (1,559, 4,972)。100 mg/kg和200 mg/kg的血浆浓度中位数为47 (32, 52)和65 (35, 104) ng/mL。对于脑脊液，100 mg/kg和200 mg/kg的Cmax中位数分别为8 (2, 28)和21 (12, 27)，AUC分别为87 (22, 157)和345 (92, 372)。脑脊液中相对生物利用度与血浆相比为4至10%。虽然有几只动物出现了消化不良的临床症状[如呕吐 (n=2)，腹泻 (n=2)，或两者 (n=1)]，但这些事件并不严重。体外脑胶质瘤IC50浓度可以在100 mg/kg剂量下达到（n=1），然而200 mg/kg剂量可以获得更一致的浓度。Copyright © 2023 Yanke, Day, Taylor, Cruz-Espindola and Boothe.

癌症是当代最可怕的疾病之一，其影响不断恶化全球卫生系统。早期诊断和合适的治疗药物是管理这种疾病的关键。代谢组学涉及细胞和生理现象在其细胞器中的完整分析，从而有助于深入了解疾病的病理状态。已经证明在癌症早期筛查中，代谢组学是最佳策略之一。 本综述涵盖了代谢组学在癌症易感个体中显著生化标志物鉴定方面的最新进展。文献资料通过Scopus、PubMed和Google Scholar等各种数据库收集，重点放在过去十年的出版物上。本综述评估了通过与转录组学和蛋白质组学相结合的完整代谢谱分析可以实现对癌症生长的早期识别。结果基于多个临床研究，预测出多种生物标志物，如色氨酸、苯丙氨酸、乳酸以及与华尔堡效应相关的不同代谢途径。这种代谢物成像已经成为获得治疗靶点、评估早期癌症生物标志物和对癌症治疗的展望以及进行关键评估的基础步骤。应该采取重要努力使该技术更可靠和易于操作。版权所有©Bentham Science Publishers；如有任何疑问，请发送电子邮件至epub@benthamscience.net。

近年来，美国海湾战争疾病（GWI）联盟及基础和临床研究人员的工作，使我们对GWI的病理基础以及该疾病的机制有了更好的了解。患有GWI的退伍军人中最令人担忧的症状之一是认知下降，包括与记忆功能相关的下降。这些下降不严重到达痴呆的标准，但有重要的担忧，即这些退伍军人的轻度认知障碍将随着年龄增长而发展为痴呆。最近使用人类脑器官样体以及大鼠模型进行的GWI研究表明，引起认知问题的一个潜在原因可能是脑中tau蛋白的水平升高，而患有GWI的退伍军人血液中的tau自身抗体水平的升高支持了这一观点。在这些退伍军人发展为痴呆之前，寻找治疗和预防策略至关紧迫，并且这样做具有附加价值，因为他们目前的状态可能代表许多神经退行性疾病共同的tau病理早期阶段。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

清晰细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌的最常见变异类型。它是一种侵袭性疾病，预后不良。ccRCC肿瘤微环境（TME）中存在丰富的免疫浸润物，产生各种信号分子，特别是细胞因子，主要激活Jak/STAT途径，对肿瘤发病过程产生显著影响。STAT3具有良好定义的致癌特性。我们使用多重分析和ELISA方法，测量了16例组织学验证的ccRCC患者肿瘤和健康肾组织中27种细胞因子和STAT3的浓度。我们在肿瘤组织中检测到G-CSF、IL-6、CXCL10、CCL3和CCL4的水平显著高于它们在健康对照组织中的水平。在不同核级（NG）的肿瘤之间，IL-1β和PDGF-BB的水平存在显著差异。肿瘤内IL-12p70和IL-15与肿瘤内STAT3呈显著正相关。肿瘤中STAT3的浓度显著低于肾脏。肿瘤中STAT3水平的增加与疾病的病理分期（TNM）增加相关，但与NG无关。我们的研究结果证实了各种细胞因子和STAT3在ccRCC发病机制中的显著作用，并显示了它们的临床相关性。

抗菌药物监测报告显示，氢氯噻嗪（HCT）与皮肤癌有关，导致了治疗高血压和心力衰竭的HCT处方数量显著减少。HCT是否具有光毒性的性质，从而导致皮肤癌仍然未知。本研究旨在通过一项随机、安慰剂对照、双盲试验，对HCT在体内和体外的光敏化、光毒性和致癌潜力进行研究。该试验将30名健康、正常血压的成年志愿者按2：1比例分组，分别接受每天25mg的HCT或安慰剂治疗，持续15天。评估了HCT治疗对皮肤的光敏感性的影响。评估了全身紫外线A（UVA）和B（UVB，311nm）照射后通过测量嘧啶二聚体在尿液中的排泄来评估光毒性和致癌反应。对于体外研究，使用人体角质形成细胞（HaCaT）孵育HCT，然后用UVB照射，并分析其对炎症、凋亡和致癌的标志物的影响。暴露于UVA和UVB后的皮肤光敏感性在基线到15天的随访中两组均没有变化（UVA改变HCT 0.0 J/cm2 vs.安慰剂 0.0 J/cm2；P=0.99；UVB改变HCT 0.0 J/cm2 vs.安慰剂-0.2 J/cm2；P=0.06）。两组中均未检测到嘧啶二聚体。体外实验中，HCT和UVB照射的组合未诱导氧化应激标志蛋白、炎症蛋白、凋亡蛋白表达或致癌蛋白的激活。与安慰剂相比，HCT未增加健康志愿者对UVA或UVB的光敏感性，也未与光毒性或致癌反应相关联。在体外研究中，HCT也未与光毒性或致癌相关联（NCT04654312）。版权所有©2023 Wolters Kluwer Health，Inc. 保留所有权利。

引言：宫颈癌仍然是全球健康负担的重要问题，阿霉素是针对该病的重要治疗药物。然而，其治疗效应的精确分子机制尚未完全理解。方法：本研究采用多组学方法，将转录组和代谢组学分析与细胞和体内实验证明结合起来，全面调查与阿霉素治疗宫颈癌相关的分子景观。结果：无偏差差异基因表达分析揭示了阿霉素治疗后基因表达模式的明显变化。值得注意的是，ANKRD18B基因在对阿霉素的反应中扮演了显著角色。同时，我们的代谢组学分析显示了代谢物谱中的显著干扰，特别是对L-鸟氨酸的关注。ANKRD18B基因表达与L-鸟氨酸水平之间的相关性表明存在着严密控制的基因-代谢物网络。通过严格的细胞和体内实验证明了这些结果，并显示在皮下肿瘤大小减小以及ANKRD18B，L-鸟氨酸和阿霉素浓度显著变化。讨论：本研究的发现强调了在阿霉素治疗中转录组和代谢组学变化之间的错综复杂关系。这些发现可能对开发更有效的宫颈癌治疗策略具有重要意义。鉴于ANKRD18B和L-鸟氨酸被确定为该过程的关键组分，未来的研究旨在解析支持阿霉素疗效的复杂分子网络。虽然本研究提供了坚实的基础，但也强调了进一步研究以充分了解这些相互作用及其对宫颈癌治疗的潜在意义的必要性。版权所有 © 2023黄，敬，吕，陈，黄和孙。

我们旨在研究泛素连接蛋白4在胃癌免疫治疗反应预测中的作用。对于接受复发后程序性死亡-1阻断治疗的胃癌患者进行了回顾性RNA测序和免疫组化分析。多重免疫组织化学技术确定了胃癌组织中的免疫细胞类型。我们使用免疫功能完整的615小鼠和免疫缺陷的裸小鼠进行肿瘤实验。与程序性死亡配体1相比，泛素连接蛋白4表达在反应者中显著升高（p < 0.05，虚假发现率 > 2.5），在预测程序性死亡-1抑制剂治疗反应方面稍微优越（曲线下面积：87.08 vs. 72.50）。泛素连接蛋白4高表达患者显示CD4+和CD8+ T细胞、T辅助细胞、单核细胞和巨噬细胞增加。泛素连接蛋白4过表达的小鼠前胃癌细胞在免疫功能完整小鼠中明显增强生长，而在免疫缺陷小鼠中没有增长。泛素连接蛋白4的上调或下调协同作用与程序性死亡配体1的蛋白和信使RNA水平有关。功能富集分析发现泛素连接蛋白4高表达的胃癌在Notch、JAK-STAT和WNT信号通路中有显著富集。泛素连接蛋白4促进Numb的降解，激活Notch信号通路并上调程序性死亡配体1。泛素连接蛋白4可能通过激活Notch信号通路并上调肿瘤细胞中的程序性死亡配体1表达，对胃癌的免疫逃避做出贡献。因此，泛素连接蛋白4可以作为胃癌中程序性死亡配体1抑制剂治疗反应的预测标志物。© 2023. Springer Nature Switzerland AG.

白藜芦醇（Res）以其在治疗多种癌症方面的潜力而闻名，其特点是引起最小的有毒副作用。然而，其临床应用受到了挑战的限制，如生物利用度差、溶解度低以及在中性和碱性环境中的化学不稳定性。鉴于这些限制，我们开发了一种pH响应性的药物输送纳米平台，Res@ZIF-8/TA NPs，在体外癌症治疗方面表现出良好的生物相容性和潜力。凭借沃纳尔酸–咪唑酮骨架（ZIFs）提供的温和反应条件，采用“一锅法”合成和负载药物，获得了令人满意的负载能力。值得注意的是，Res@ZIF-8/TA NPs能够对酸性环境做出反应，导致药物释放特性得到改善，并具有可控释放效应。我们的细胞实验表明，单宁酸（TA）修饰增强了ZIFs的生物相容性。MTT试验、Hoechst 33342/PI染色、细胞刮痕实验、Transwell和RT-qPCR（反向转录定量PCR）试验进一步证明了Res@ZIF-8/TA NPs抑制结肠癌细胞迁移和侵袭，并促进结肠癌细胞凋亡，表明其具有治疗潜力和抗癌性能。总之，我们开发的Res@ZIF-8/TA NPs pH响应性药物传递系统可能为癌症治疗提供了一个有前景的途径。通过解决与基于Res的治疗相关的一些挑战，此系统可能有助于癌症治疗的进展。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

根据理性设计的方法，我们开发并合成了一系列大环（“stapled”）类肽模拟物，以作为Pannexin1（Panx1）通道的最佳已知肽抑制剂10Panx1的替代品。其中两个大环类似物SBL-PX1-42和SBL-PX1-44的性能优于线性天然肽。通过在Panx1表达的肿瘤细胞系中进行体外腺苷三磷酸（ATP）释放和Yo-Pro-1摄取实验，两种化合物被证明是有希望的Panx1通道双向抑制剂，能够诱导两倍于天然10Panx1序列的抑制效果。在肽背骨中引入了三唑交联，增加了肽的螺旋结构含量，并提高了体外人血浆中的蛋白酶稳定性（半衰期增加了30倍，相比于10Panx1）。在粘附实验中，一种“双stapled”肽SBL-PX1-206能够抑制内皮细胞中的ATP释放，从而有效减少THP-1单核细胞对TNF-α激活的内皮单层的粘附，为未来在心血管炎症疾病的动物模型中进行体内研究提供了有希望的候选物。

多发性骨髓瘤（MM）由于获得推动治疗耐药性的内在机制而仍然无法治愈。在这里，我们报告了酪蛋白激酶-1δ（CK1δ）和CK1ε在MM中是治疗靶点，对维持线粒体代谢至关重要。具体而言，双重CK1δ/CK1ε抑制剂SR-3029在体内和体外显示出强效的抗MM活性，包括对原发性MM患者标本的活性。RNA测序（RNA-seq）和代谢分析揭示，抑制CK1δ/CK1ε可通过抑制参与氧化磷酸化（OxPhos）的基因、减少柠檬酸循环中间体和抑制电子传递链的I和IV复合物来阻断MM的代谢。最后，MM患者标本对SR-3029的敏感性与线粒体基因的高表达相关，而来自687例MM患者样本的RNA测序结果显示，CSNK1D、CSNK1E和OxPhos基因的增加与疾病进展和不良预后相关。因此，线粒体代谢的增加是MM进展的特征，可以通过靶向CK1δ/CK1ε来阻断。