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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
MarioBernardi,Giovan...
Fluorescence Lifetime Nanoscopy of Liposomal Irinotecan Onivyde: From Manufacturing to Intracellular Processing.
Cellular & Molecular Immunology
Onivyde于2015年获得食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗包括转移性胰腺癌在内的实性肿瘤。它的设计目的是将伊立替康浓缩包裹在内，延长其在血液中的循环寿命，并将其运送到细胞中，然后通过酶的作用将其转化为具有100至1000倍更高抗癌活性的SN-38代谢物。尽管在临床途径方面表现出积极的效果，但对Onivyde中伊立替康的物理状态以及该合成物在从制造过程到细胞内处理过程中的变化知之甚少。本研究利用伊立替康的固有荧光和荧光寿命成像显微镜（FLIM）选择性地探测药物的超分子组织结构。我们对制造商的配方进行FLIM分析，揭示了Onivyde脂质体内两种共存的物理状态：（i）凝胶/沉淀型伊立替康和（ii）与脂质体膜相关的伊立替康，这两种状态并不可从制造商的指示中推测出来。通过融合高效液相色谱法（HPLC）和伊立替康的难透过细胞膜的动态猝灭剂，我们发现在将Onivyde稀释至标准细胞培养培养基中时，凝胶/沉淀相迅速（在几分钟内）完全溶解，并导致伊立替康前药从脂质体中大量泄露。事实上，共聚焦成像和细胞增殖实验证明，封装和非封装伊立替康制剂在细胞摄取机制和细胞分裂抑制方面是相似的。最后，2通道FLIM分析将伊立替康和其红移的SN-38代谢物的特征区分开来，证明了后者作为Onivyde细胞内加工的结果出现。本研究的发现为Onivyde的合成特性及其从生产到体外实验中的转变提供了新的见解。此外，这些结果进一步验证了利用FLIM分析来阐明封装荧光药物的超分子组织结构的有效性。这项研究强调了利用先进的成像技术加深对药物配方的理解并优化其在递送应用中的性能的重要性。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
LiqiangZhou,JinxiaoL...
Immunogenic PANoptosis-initiated Cancer Sono-Immune Reediting Nanotherapy by Iteratively Boosting Cancer Immunity Cycle.
Cellular & Molecular Immunology
癌症免疫周期概念化了推动T细胞对肿瘤产生反应的机制，但受到了肿瘤天生免疫编辑所诱发的免疫忽视的限制，未能启动和保持适应性免疫。针对细胞死亡模式的特定脆弱性可能提供增强T细胞抗肿瘤免疫效应的独特机会。在这里，我们报告了一种超声纳米医学触发的肿瘤免疫重编程治疗策略，使用纳米/基因工程外泌体能诱导肿瘤高度免疫原性的全面细胞死亡，并通过反复释放与损伤相关的分子模式来迭代启动癌症固有免疫周期的激活，从而引发足够数量的抗原特异性T细胞并通过激活cGAS-STING信号通路来塑造保护性免疫应答。借助免疫检查点阻断的帮助，免疫微环境的重编程进一步促进了先天免疫和适应性免疫的及时连接，并显著抑制了转移和再挑战的肿瘤生长。因此，靶向全面细胞死亡为免疫逃逸提供了一种捕获机制，为克服难治性癌症的免疫抵抗提供了正反馈的免疫激活通道。版权所有，禁止转载。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
YaoyuYu,GuihuaChen,C...
USP31 serves as a potential biomarker for predicting prognosis and immune responses for clear cell renal cell carcinoma via single-cell and bulk RNA-sequencing.
Cellular & Molecular Immunology
目前，尚无关于USP31在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的预后、潜在影响和治疗价值的研究。为了弥补这一空白，本研究旨在揭示USP31在ccRCC中的潜在作用和可能的机制。使用R软件对来自癌症基因组图谱（即KIRC）和基因表达组综合数据库的数据进行生物信息学分析。通过PCR验证了ccRCC中USP31的表达。通过Cox回归分析评估了USP31的独立预后能力。我们进行了基因集富集分析（GSEA）以探索与USP31相关的潜在通路。我们还通过ChEA3预测了USP31与免疫之间的关系可能通过上游转录因子（TFs）实现。在ccRCC中，USP31表达水平较高，且这种表达增加与不良预后相关（p < 0.05）。通过单变量和多变量Cox回归分析，确定了USP31作为ccRCC的独立预后因子（p < 0.05）。此外，通过GSEA鉴定出了8个与USP31相关的通路（p < 0.05）。此外，发现USP31与微卫星不稳定性、肿瘤微环境、多种免疫细胞、免疫检查点和免疫浸润相关（p < 0.05）。此外，ccRCC中USP31表达高的患者在免疫治疗后显示出更好的治疗效果（p < 0.05）。最后，我们发现AR、USF1、MXI1和CLOCK可能是USP31的潜在上游转录因子。USP31可以作为预测预后和免疫反应的潜在生物标志物，揭示了其在ccRCC中的潜在TF-USP31 mRNA网络机制。© 2023 John Wiley & Sons Ltd.
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
KristanVPiroeva,Char...
Nucleosome repositioning in chronic lymphocytic leukaemia.
Cellular & Molecular Immunology
人类基因组中核小体的位置确定了原始染色质结构，并调控对调控区域的进入。然而，关于原发性癌细胞中核小体占位异常及其影响的基因组范围信息较少。在本研究中，我们在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和健康个体的外周B细胞中进行了基因组范围高分辨率核小体图谱的单碱基分辨率比较。我们的研究揭示了CLL中核小体定位的显著变化。总体而言，CLL中核小体之间的间距 - 核小体重复长度（NRL） - 缩短了。这种效应在激进的IGHV未突变亚型中更加明显。特定位点的核小体占位变化与活性染色质重塑和DNA甲基化减少密切相关。CLL中失去或获得的核小体标记了3D染色质组织者（如CTCF）以及与免疫应答相关的转录因子的差异性结合，并揭示了表观遗传失调的机制。在癌症特异性区域中进行的核小体占位主成分分析允许将样本分为不同的癌症亚型和正常对照组。此外，与基于DNA甲基化或基因表达的方法相比，根据核小体占位的差异可更好地将患者划分为CLL亚型。因此，核小体定位构成了解析疾病进展分子机制并对患者进行分层的新方法。此外，我们预计在我们的研究中检测到的全局核小体重新定位，如NRL的变化，可以用于基于细胞外DNA的液体活检应用，以对患者进行分层和监测疾病进展。由Cold Spring Harbor Laboratory Press出版。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
AanchalKakkar,Rishik...
Tumour-infiltrating lymphocyte subsets and their individual prognostic impact in oral squamous cell carcinoma.
Cellular & Molecular Immunology
目前对于口腔鳞状细胞癌（OSCC）的认识尚不完整，特别是与预后因素相关的，这可能导致治疗反应和患者预后存在显著异质性。本研究旨在通过一项回顾性观察性研究，评估个体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）亚群在预后中的影响，作为其潜在解释。使用免疫组化技术定量评估了50例行手术治疗的OSCC病例中CD3+、CD20+、CD4+、CD8+和FOXP3+ TIL亚群的细胞密度。将结果与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）进行相关分析。使用接受者操作特征曲线分析和优德指数确定了具有预后意义的临界值。CD3+、CD4+、CD8+、CD20+和FOXP3+ TIL的平均计数分别为243、52、132、53和116个细胞/高倍视野。高CD8+和低FOXP3+ TIL计数，以及高CD8∶FOXP3比率与较长的DFS和OS相关，同时与改善肿瘤-宿主界面参数相关。宿主免疫反应及其与癌细胞的相互作用对OSCC的预后有重要影响，其中某些TIL亚群比其他亚群更具临床相关性。高细胞毒性T细胞（CD8）和低调节性T细胞（Treg）（FOXP3）计数，以及高细胞毒性T细胞与调节性T细胞的比值（CD8∶FOXP3）与有利的预后显著相关。这些结果可能为寻找能够通过减少浸润的FOXP3阳性淋巴细胞，并改变它们的信号通路来重构肿瘤免疫微环境的新型治疗药物提供有价值的线索。© 作者（或其雇主）2023。不可进行商业再利用。详见权利和许可。由BMJ发布。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 12
NupurNagar,GoutamiNa...
Protein-based nanocarriers and nanotherapeutics for infection and inflammation.
Cellular & Molecular Immunology
传染性和炎症性疾病是全球死亡原因之一。随着新冠病毒大流行的到来，这一现状变得更加突出。为了应对这些潜在危机，蛋白质被证明是高效的药物、药物靶点和生物标志物。另一方面，纳米技术的进步促进了高效持续的药物输送，这是由于其纳米尺寸所获得的优势。将这两种策略结合起来，蛋白质纳米平台具备了蛋白质固有优势和纳米制剂的优势，优雅地改变了纳米医学领域。蛋白质可以作为载体、治疗剂、诊断剂和治疗学上的融合蛋白质或与其他有机/无机材料复合体的纳米状物。为了针对临床关注的重大传染性和炎症性疾病，蛋白质基纳米平台得到了广泛研究。当前综述详细地讨论了以蛋白质作为药物载体和纳米治疗剂治疗炎症和传染性因素的蛋白质纳米载体，并特别强调癌症和病毒性疾病。来自不同生物的大量蛋白质有助于合成基于蛋白质的纳米制剂。本研究特别介绍了人类和致病起源的蛋白质，以探讨蛋白质纳米技术领域的药理学优势。此外，本文还全面讨论了与感染-炎症范式相关的蛋白质基纳米制剂的成功临床转化和当前瓶颈。意义陈述：本综述讨论了众多有前途的以蛋白质为基础的纳米载体和纳米治疗剂，重点探讨了人类和致病源的蛋白质纳米颗粒，包括其优势、ADME参数以及蛋白质基纳米治疗干预研发中的当前瓶颈。版权所有 © 2023年美国药学与实验治疗学会。
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Cell Metabolism
2023 Sep 05
AlexColville,Jie-YuL...
Death-seq identifies regulators of cell death and senolytic therapies.
Cell Metabolism
选择性消除受损细胞是一种针对老龄相关疾病的不断发展的治疗方法。目前用于鉴定可能促进受损或衰老细胞死亡的基因的全基因组筛选方法通常处于低功效状态，因为细胞死亡的时间尺度较短，而非分裂细胞的扩展艰难。在这里，我们建立了一种称为“Death-seq”的正选择CRISPR筛选方法，用于识别细胞死亡的增强剂和机制。我们的筛选获得了已知的老年细胞溶解剂ABT-263诱导的细胞死亡的协同增强剂。该筛选还在与ABT-263相似但具有较低毒性的相关化合物ABT-199模型中，识别出导致细胞死亡和老年细胞清除的诱导剂，ABT-199本身并不具有老年细胞溶解作用。Death-seq能够系统筛选细胞死亡途径，揭示调节细胞死亡子程序的分子机制，并识别出治疗老化、癌症和纤维化等多种病理状态的药物靶点。版权© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2023 Sep 11
EricaSTsang,LillianL...
Peeling the I-Onion to Demystify Pseudoprogression.
CANCER CELL
在《癌细胞》期刊的这篇论文中，Topp等人对六项临床试验中，使用了雷珠单抗治疗的799名患者的数据进行了分析，这些患者在RECIST 1.1标准下进展了疾病。虽然有8.9%-24.4%的患者表现出≥30%的目标病灶缩小，然而11%-18%的患者却有≥20%的目标病灶增大。在考虑治疗的持续至疾病进展时，必须谨慎权衡治疗的益处和身体及财务毒性。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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CANCER CELL
2023 Sep 11
ZsoltMegyesfalvi,Sim...
Unfolding the secrets of small cell lung cancer progression: Novel approaches and insights through rapid autopsies.
CANCER CELL
近年来，对于小细胞肺癌（SCLC）生物学的认识已大幅提升，然而，导致SCLC快速发展的过程仍然知之甚少。在此，我们主张将快速验尸与临床前模型整合到SCLC研究中，作为一种全面的策略，有潜力彻底改变当前的治疗范式。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Sep 12
ZexiAllan,SashaWitts...
The prognostic impact of peritoneal tumour DNA in gastrointestinal and gynaecological malignancies: a systematic review.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
多种腹部癌症类型的腹膜转移常见且预后不佳。腹膜疾病的存在会提升癌症诊断，并改变许多癌症类型的疾病轨迹和治疗途径。因此，准确及时地检测腹膜疾病至关重要。目前在检测腹膜疾病方面，常见的诊断性腹腔镜和腹腔灌洗细胞学（PLC）具有不同的敏感性。在最初的PLC结果为阴性的患者中，随访期间发现的腹膜复发的显著比例表明了对于检测临床上隐匿的腹膜疾病，尤其是腹膜微转移，需要更好的诊断工具。液体活检的进展使得腹膜肿瘤DNA（ptDNA）的开发和应用成为可能，ptDNA的存在可以作为早期腹膜转移的替代标志物。ptDNA在不同癌症类型的研究文献日益增多，预示着有希望的结果。在这里，我们进行了系统综述，评估了ptDNA在各种癌症类型中的预后影响，并讨论了其潜在的未来临床应用，重点关注胃肠道和妇科恶性肿瘤。©2023. 作者，独家授权给斯普林格自然有限公司。
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