免疫检查点抑制剂可能引起尚未完全了解的免疫相关不良反应。一名80岁的亚洲女性被诊断为唇癌（cT1N0M0）的颈部淋巴结转移，并接受了右侧颈部淋巴结清扫术。随后，她出现了右侧颈部淋巴结复发和肺转移。因为颈部复发和肺转移不可切除，患者被认为适合使用帕姆单抗治疗。颌下淋巴结的综合阳性得分为100。开始使用帕姆单抗单药治疗，完全缓解。她在八个月后发生酮症酸中毒，并被诊断为暴发型1型糖尿病。进行胰岛素治疗。患者在10个月后发展为肾上腺功能不全。这些是帕姆单抗引起的免疫相关不良反应。患者一直处于完全缓解状态，并继续接受帕姆单抗治疗。本研究是在日本首次报道了一例进行帕姆单抗单药治疗的头颈部鳞状细胞癌患者出现1型糖尿病的个案。有效的部门间协作将促进严重的免疫相关不良反应的治疗，并提高患者的生活质量。© 2023. BioMed Central Ltd., Springer Nature的一部分。

肿瘤抑制因子p53主要作为DNA损伤诱导的细胞凋亡的中介因子，从而有助于基因毒性抗癌治疗的功效。在这里，我们展示了相反的情况，癌细胞可以利用基因毒性应激诱导的p53通过产生全能细胞因子IL-6获得治疗抗性。机制上，可修复或不可修复的DNA损伤激活p53并刺激Caspase-2介导的mouse double minute 2 (MDM2)的裂解，从而形成一个正反馈回路，导致p53蛋白的积累增加。p53在转录水平上控制着主要的三磷酸腺苷(ATP)释放通道pannexin 1 (Panx1)，后者通过依赖于细胞外ATP活化的嘌呤能P2受体及其下游细胞内钙 (iCa2+) / PI3K / Akt / NF-ĸB信号通路，指导IL-6的诱导。因此，p53沉默会损害Panx1和IL-6的表达，并使癌细胞对基因毒性应激敏感。此外，我们证实了IL-6通过减轻DNA损伤、驱动抗凋亡的Bcl-2家族基因表达以及维持癌细胞的迁移和浸润性等方式，削弱了基因毒性抗癌药物的效果。肺癌和全癌队列中对患者生存和相关因素的分析支持了Panx1和IL-6的预后和临床价值。值得注意的是，在基因毒性治疗期间，癌细胞释放的IL-6会促使单核细胞THP-1源性巨噬细胞极化为一种另类（M2型）表型，表现出受损的抗生存活活性，但对癌细胞具有增强的促转移作用，与非极化的巨噬细胞相比。我们的研究揭示了基因毒性诱导的IL-6的精确机制，并暗示针对p53介导的IL-6可能会改善癌细胞对基因毒性抗癌治疗的反应性。 © 2023. 细胞死亡与分化协会（ADMC）。

嵌合抗原受体T（CAR T）细胞免疫疗法在治疗许多癌症方面取得了成功。然而，它常常引发危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。在这里，我们展示了将聚乙二醇（PEG）原位共轭到CAR T细胞表面（'PEG化'）可以创建一个聚合物间隔体，阻止CAR T细胞、肿瘤细胞和单核细胞之间的细胞间相互作用。这种阻塞妨碍了CAR T细胞对肿瘤的强烈溶解和对单核细胞的激活，从而降低了有毒细胞因子的分泌，并缓解了与CRS相关的症状。随着时间的推移，CAR T细胞的缓慢扩增降低了PEG表面密度，并恢复了CAR T细胞-肿瘤细胞间的相互作用，诱导出强效的肿瘤杀伤作用。这种恢复发生在CAR T细胞-单核细胞相互作用恢复之前，为CAR T细胞在单核细胞过度激活之前提供了治疗时机。与治疗性抗体托珠单抗相比，治疗时致命的神经毒性也较低，证明原位PEG化CAR T细胞提供了一种基于材料的更安全的细胞免疫治疗策略。

胰导管腺癌(PDAC)是全球癌症死亡的主要原因之一。此种癌症的一个显著特点是肿瘤体积的很大部分由具有不同细胞和因子的间质组成。其中，我们可以突出细胞因子，它们通过与其受体结合来发挥功能。鉴于CXCR4受体在肿瘤细胞与其微环境之间相互作用中的影响以及其参与癌症中重要的信号通路，将其作为一种非常有前途的预后生物标志物和新的靶向治疗目标被提出。许多研究分析了CXCR4的表达，但我们建议重点关注CXCR4在间质中的表达。通过免疫组织化学技术评估了33名PDAC患者标本中CXCR4的表达，并与临床病理参数、总生存率和无病生存率进行了匹配。非肿瘤组织的间质百分比(32.4±5.2)较肿瘤胰腺组织(67.4±4.8)低，P值=0.001。非肿瘤组织的间质细胞中CXCR4的表达水平较低(8.7±4.6)，肿瘤胰腺组织中较高(23.5±6.1)，P值=0.022。非肿瘤组织和胰腺肿瘤组织之间的总细胞计数和炎性细胞未发现显著差异。CXCR4的表达与任何临床或病理数据、总生存率和无病生存率均没有关联。仅分析肿瘤样本的间质时，发现CXCR4表达与肿瘤分化程度有关，P值=0.05。在本研究中，我们反映了PDAC患者间质中CXCR4表达的重要性。我们的结果显示，肿瘤间质中CXCR4的表达水平高，与肿瘤分化程度差相关。相反，我们未能发现CXCR4表达与生存率和其他临床病理变量之间的关联。将研究重点放在肿瘤间质中的CXCR4表达上可能会产生更可靠的结果。因此，我们认为开展更多研究来阐明此受体在PDAC中的作用及其作为可能生物标志物的意义非常关键。©2023. BioMed Central Ltd., Springer Nature的一部分。

2017年，斯里兰卡遭受了最严重的登革热流行并报告了高发病率下的严重和异常表现。此次爆发与登革病毒-2（DENV-2）的重新出现有关，其负责株被确定为先前流行的DENV-2世界性基因型的变异。本研究对此次流行中患者的DENV-2世界性基因型进行了表征。此外，我们还确定了对感染该病毒的患者登革热感染严重程度产生影响的宿主因素。我们随机选择了康迪国家医院的91例患者的急性血清样本。其中，40.2％和48.9％分别为登革热IgM阳性和IgG阳性。NS1抗原水平在初次感染中明显较高。严重登革热（SD）和伴告警征的登革热（DWWS）组的病毒基因组和感染力滴度明显高于不伴告警征的登革热（DWoWS）组。SD患者的病毒血症水平最高。至于宿主细胞因子反应，DWoWS组的干扰素α（IFN-α）水平显著高于DWWS组和SD组，而SD患者的白细胞介素（IL）-12p40和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著高于其他两组。TNF-α、IL-4和单核细胞趋化蛋白-1浓度与NS1抗原水平呈正相关。通过全基因组分析，NS4具有最高频率的氨基酸变异，其次是E基因。我们的研究表明，病毒血症水平和免疫反应对SD结果产生影响，并且这些发现可能有助于确定针对SD感染的有效治疗策略。

围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）用于中度高危清除型肾细胞癌（ccRCC）的临床试验未能一致证明患者预后的改善。这些未成功的ICI试验表明，肿瘤浸润免疫表型，这里称之为免疫细胞类型、状态及其在肿瘤微环境（TME）中的空间位置不利于ICI治疗。定义肿瘤浸润免疫细胞可能有助于在TME中确定适合ICI治疗的预测性免疫表型。为了界定ccRCC TME中的免疫表型，我们对来自六名在三级转诊医院就诊的ccRCC患者的新鲜邻近肿瘤（pTME，n = 2），低级（LG，n = 4，G1-G2）和高级（HG，n = 4，G3-G4）组织样本进行了空间转录组测序（ST-seq）。在生成的ST-seq数据集中，我们使用多个公共可用的单细胞RNA和T细胞受体测序数据集作为参考，鉴定出了免疫细胞类型和状态，这里称之为精疲力竭/促肿瘤状态或非精疲力竭/抗肿瘤状态。HG TME表现出丰富的精疲力竭/促肿瘤免疫细胞，但未能一致增加PD-1、PD-L1和CTLA4检查点及血管生成基因的表达。HG TME的其他表型特征包括：与组织密切相关的促肿瘤单核细胞，在HAVCR2和LAG3检查点的表达持续增加；一种表达干细胞样祖细胞基因的精疲力竭CD8 + T细胞亚群；以及在复发TME中表达TREM2的促肿瘤肿瘤相关巨噬细胞和单核细胞。尽管样本数量较小，但本研究是迄今为止关于人体ccRCC的最大ST-seq数据集。我们的研究揭示了高风险ccRCC TME受精疲力竭/促肿瘤免疫表型的浸润，缺乏特定检查点基因的表达，证实了HG ccRCC TME具有免疫原性但不利于ICI治疗。©2023. Nature Publishing Group UK.

胶质母细胞瘤（GBM）是一种无法治愈的脑癌，缺乏有效的治疗方法。我们在此展示，位于肿瘤 - 脑界面的GBM细胞们主要表达EAG2和Kvβ2，并且由于GBM特有的Kvβ2亚型，二者之间通过物理作用相互结合形成了钾通道复合物。在GBM细胞中，EAG2以一种依赖于Kvβ2的方式定位于与神经元接触区域。基因敲除EAG2-Kvβ2复合物降低了GBM细胞的钙瞬变，抑制了肿瘤的生长和侵袭，并延长了携带肿瘤的小鼠的生存时间。我们设计了一种特别的肽段来破坏EAG2-Kvβ2的相互作用，从而在不引起显著毒性的情况下减轻了患者源自体外培养物和同基因株小鼠模型中各个GBM亚型的肿瘤生长。神经元以EAG2-Kvβ2为依赖途径上调抗化疗基因在GBM细胞中的表达。这种设计的肽段针对与神经元相关的GBM细胞并在治疗替莫唑胺耐药性GBM方面具有明显疗效。我们的发现可能为帮助GBM患者的下一代治疗药物提供了新思路。© 2023. 作者（独家授权）属于Springer Nature America, Inc.

结直肠癌（CRC）目前是最常见且致命的癌症之一。CRC是世界第三常见的恶性肿瘤和第四大致癌死因。它在美国和其他发达国家被认为是导致癌症相关死亡的第二大原因。组织病理学图像包含足够的表型信息，在CRC的诊断和治疗中起着不可或缺的作用。为了提高胃肠组织病理学图像分析的客观性和诊断效率，基于机器学习（ML）的计算机辅助诊断（CAD）方法在胃肠组织病理学图像分析中被广泛应用。在本研究中，我们对近年来基于ML的胃肠组织病理学图像分析方法进行全面研究。首先，我们讨论了从基础研究中获取的具有医学相关性的胃肠组织病理学常用数据集。其次，我们介绍了常用于胃肠组织病理学的传统ML方法，以及深度学习（DL）方法。然后，我们全面回顾了ML方法在肠道组织病理学图像的分割、分类、检测和识别等方面的最新进展。最后，我们对现有方法进行了研究，并给出了这些方法在该领域的应用前景。版权所有©2023 Elsevier Ltd.保留所有权利。

淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种极为罕见、缓慢进展的肿瘤性囊性疾病，属于PEComa组。它可以孤立发生，也可以与结节性硬化症复杂疾病相关，并主要影响到生育年龄的妇女。呼吸困难是最常见的诊断时症状，然而自发性气胸可能是常见的表现之一，伴有肾血管平滑肌脂肪瘤等胸外表现。在过去十年中，对LAM发病机制的分子机制有了重要进展。这使得在新生物标志物的研究、治疗和疾病管理方面取得了改进。 版权所有 © 2023. Elsevier Masson SAS出版。

程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达仍然是预测免疫检查点抑制剂（ICI）反应的最广泛使用的生物标志物，但其预测能力差异很大。迫切需要确定影响PD-L1表现差异的因素。本研究利用包含1239名患者的三个独立试验的数据，根据肿瘤转录组鉴定了具有明显PD-L1预测能力区别的癌症亚型。在预测性较高（PH）组中，与三个试验中PD-L1-肿瘤相比，PD-L1+肿瘤通过ICI显示出更好的总生存期、无进展生存期和客观反应率。然而，在预测性较低（PL）组中，PD-L1-肿瘤呈相反趋势，显示出更好的结局。PH组中的PD-L1+肿瘤显示ICI优于化疗，而PL组中的PD-L1+肿瘤两种治疗方法效果相当，或者显示出偏向化疗的相反趋势。无论免疫亚型（免疫丰富或非免疫）、PD-L1调控机制（适应性或构成性）、肿瘤突变负荷或新抗原负荷如何，这种上下文相关的预测性观察都具有显著性。本研究揭示了优化PD-L1表达在临床决策和试验设计中使用的途径，但这种探索性概念应在大型试验中进一步证实。© 2023年。Nature Publishing Group UK.