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肿瘤
Cell Death & Disease
2023 Sep 10
XinHong,ChengfanYu,J...
TIGIT may Serve as a Potential Target for the Immunotherapy of Renal Cell Carcinoma.
Cell Death & Disease
本研究旨在探讨TIGIT是否是肾细胞癌（RCC）免疫治疗的有效靶点，以PD-1作为阳性对照。评估了RCC和外周血单个核细胞（PBMC）中TIGIT和PD-1的表达以及TIGIT与PD-1之间的相关性。抑制了TIGIT和PD-1的表达，然后评估了增殖、凋亡和迁移情况。发现TIGIT的表达与PDCD1、BTLA、ICOS和FOXP3的表达呈正相关（p < 0.05）。在PBMC、TIL、RCC和邻近正常组织中，TIGIT的表达高于PD-1的表达。阻断TIGIT和PD-1信号通路显著抑制了RCC细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进了其凋亡。这些效果在TIGIT抑制剂中更为显著，而不是在PD-1抑制剂中。TIGIT抑制剂主要通过调节不同基因的表达来实现免疫杀伤的重建，恢复对RCC的杀伤效果，其作用机制与PD-1抑制剂重叠。TIGIT可能成为RCC免疫治疗的一个靶点，TIGIT抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗RCC具有理论依据。 © 2023 Wiley-VCH GmbH.
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Cell Death & Disease
2023 Sep 08
AzizHakkıCivriz,Kere...
The prognostic value of expressions of STAT3, PD-L1, and PD-L2 in Ta/T1 urothelial carcinoma before and after BCG treatment.
Cell Death & Disease
非肌层侵袭性膀胱癌（NMIBC）是老年人和男性（中位年龄：69岁）常见的肿瘤。免疫治疗是对于对卡介苗耐药的病例的一种治疗选择。我们旨在评估编程细胞死亡配体（PD-L-）1（PD-L1）、PD-L2和信号传导与激活转录3（STAT3）在NMIBC对卡介苗治疗的反应中的预后作用，这些与免疫机制密切相关。回顾性分析了2017年至2022年之间接受膀胱内卡介苗治疗的Ta和T1期癌症患者的数据，这些患者没有肌层浸润。对经尿道切除术标本进行了PD-L1、PD-L2和STAT3的免疫组化染色。59名患者的平均年龄为66.5±7.7岁，其中83.9%为男性。对卡介苗治疗完全消退的患者的比例为66.1%，卡介苗耐药患者的比例为33.9%。根据卡介苗治疗反应，人口统计学和临床数据没有显著差异（P>0.05）。在Ta期肿瘤患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）≥20%的患者比例为9.7%，而在T1期肿瘤患者中为46.4%（P = 0.0014）。肿瘤细胞评分（TCS）、免疫细胞评分（ICS）、联合评分（CS）以及PD-L1、PD-L2的表达水平和STAT3的H-分数的百分比在肿瘤分期和治疗反应方面没有显著差异（P > 0.05）。然而，在比较T1期和Ta期患者时，PD-L1的ICS和CS的中位数以及STAT3的H-分数明显较高（P = 0.0487、0.0462、0.0112）。在卡介苗耐药患者中，T1期患者的STAT3中位数明显高于Ta期患者（P = 0.0356），只有3名T1期患者的TILs比例≥20%（P = 0.031）。在所有患者中，PD-L1的TCS和STAT3的H-分数之间存在显著正相关（P = 0.0302）；PD-L1的ICS与PD-L2的TCS（P = 0.0053）和TILs比例 (P < 0.0001) 之间也存在显著正相关。在卡介苗耐药病例中，术前和术后PD-L2的TCS以及STAT3的H-分数之间存在显著相关性（P = 0.0361和0.0021）。NMIBC的卡介苗治疗成功与PD-L1、PD-L2和STAT3的表达状态无关，但是PD-L1的表达与PD-L2、STAT3以及TILs比率相关，但在卡介苗治疗后这种相关性丧失。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2023 Sep 10
JuanDiegoAlzate,Reed...
EGFR-mutated non-small lung cancer brain metastases and radiosurgery outcomes with a focus on leptomeningeal disease.
Cell Death & Disease
EGFR突变非小细胞肺癌患者代表着具有独特临床和分子特征的肺癌患者亚群。既往研究显示这一患者亚群的脑转移（BM）发生率较高，神经逻辑死亡的发生率高达40%，与蛛网膜下腔疾病（LMD）有关。
本研究回顾性分析了2012年至2021年间，我们前瞻性登记资料库中606名NSCLC脑转移患者，其中170名患有EGFR突变。将人口统计学、临床、影像学和治疗特征与LMD的发生率和生存率进行了相关性分析。
在初次立体定向放射治疗（SRS）后19（2-98）个月的中位随访期内，38例（22.3%）患者诊断出LMD。多元回归分析表明，靶向治疗和累计转移数是LMD的显著预测因子（p = 0.034，HR = 0.44），（p = 0.04，HR = 1.02）。170名患者在SRS后的中位生存时间为24个月（95% CI 19.1-28.1）。多元Cox回归分析表明，RPA、外显子19缺失和奥妥昔单抗治疗是总体生存的显著预测因子。初次立体定向放射治疗后2年和4年的神经逻辑死亡累积发生率分别为8%和11%，与LMD相关。
该研究表明，针对EGFR突变非小细胞肺癌患者的目标治疗可能预防LMD的发展和进展，从而改善生存结果。然而，LMD与不良预后和神经逻辑死亡相关，因此对于治疗LMD的创新策略至关重要。© 2023该作者，独家授权给施普林格科学与商业媒体有限责任公司，施普林格自然出版集团的一部分。
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Cell Death & Disease
2023 Sep 07
VaishnaviVPhadnis,Ja...
MMD collaborates with ACSL4 and MBOAT7 to promote polyunsaturated phosphatidylinositol remodeling and susceptibility to ferroptosis.
Cell Death & Disease
铁过氧化物死亡是一种在退行性疾病和癌症中发挥作用的调节性细胞死亡形式。膜磷脂特别是含有多不饱和脂肪酸花生四烯酸（AA）的过量铁催化过氧化作用是推动铁过氧化物死亡的关键因素。在这里，我们揭示了一个研究不足的高尔基体驻留的支架蛋白MMD，通过一个ACSL4和MBOAT7依赖的方式促进卵巢和肾癌细胞对铁过氧化物死亡的敏感性。机制上，MMD与ACSL4和MBOAT7两个酶进行物理交互，这两个酶依次催化步骤将AA合并到磷脂酰肌醇（PI）脂质中。因此，MMD增加了AA进入PI的通量，并导致细胞中AA-PI和其他含AA的磷脂物种的水平升高。这个分子机制指出了MBOAT7和AA-PI在促进铁过氧化物死亡中的作用，具有潜在的治疗意义，并揭示了MMD在细胞脂质代谢中的重要调节作用。© 2023 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
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Cell Death & Disease
2023 Aug 11
MarieFournier,Lauren...
Hyperprogression in advanced melanoma is not restricted to immunotherapy.
Cell Death & Disease
高进展性疾病（hyperprogressive disease，HPD）的定义在文献中存在争议，并且在黑色素瘤（melanoma）中并没有被广泛描述。本研究旨在确定HPD的概念是否适用于接受晚期黑色素瘤治疗的患者，使用一个简单可复制的标准定义，并确定HPD的预测因素。本研究是对前瞻队列的回顾性分析。数据来自MelBase，一项法国的前瞻性多中心队列研究，研究对象为患有晚期黑色素瘤的成年患者。在知情同意后，患者接受抗PD1、ipilimumab+nivolumab、BRAF/MEKi或化疗等前瞻性治疗方案，包括一线治疗及后续治疗。HPD的定义依据临床和生物学标准，在治疗开始后的3个月内，通过采用实体瘤疗效评估标准、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score、乳酸脱氢酶等指标加以界定。四组患者中HPD的发生情况如下：抗PD1组1004例患者中98例（占总数的10%）、ipilumumab +nivolumab组327例患者中19例（占总数的6%）、靶向治疗组751例患者中31例（占总数的4%）、化疗组397例患者中40例（占总数的10%）。在抗程序性细胞死亡蛋白1（APD1）组中，HPD的相关危险因素有：多于3个转移灶（p=0.03）和肝转移（p<0.001）。这些数据通过与临床和生物学相关的可行标准，在日常实践中验证了存在一个在单一免疫疗法期间疾病快速恶化的亚组。另外，HPD也在其他治疗方法中观察到，可能是疾病自然进展的一种侵袭性演变，可由强效治疗来缓解。© 2023 Elsevier Ltd.保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2023 Aug 29
SaffetUlutas,MehmetM...
High-throughput screening and clinical importance of autophagy-associated genes in basal cell carcinoma.
Cell Death & Disease
自噬是一种第二型程序性细胞死亡机制，通过调控蛋白质、脂质和细胞器质量控制，在维持细胞内稳态方面起着关键作用。逐渐明显的是，自噬在各种人类癌症的发生和进展中发挥着基础性作用。然而，在非黑色素性皮肤癌，尤其是基底细胞癌中，其重要性尚未得到很好的记录，仍然大多是隐晦的。本研究旨在阐明自噬相关信号的发育和进展过程中在基底细胞癌中的作用。为了开展研究，我们使用了Fluidigm 96.96 Dynamic Array™ 集成流道电路（IFC）和BioMark™ HD 实时PCR系统，通过高通量qPCR方法筛选了共计72个与自噬相关的基因，以实现高效和精确的基因表达模式分析。结果采用Fluidigm的实时PCR分析软件进行分析，并使用ΔΔCt公式计算表达变化。值得注意的是，相对于相邻健康组织，INS、TMEM74和IFNA2基因的表达水平在基底细胞癌中明显改变。然而，在基底细胞癌中，只有IFNA2的表达显著变化。因此，这些发现表明IFNA2在基底细胞癌的发育和进展中可能在自噬的调控方面起到重要作用，并可作为治疗靶点。版权所有 © 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2023 Sep 04
MartinLoffelmann,Zde...
Identification of novel dithiocarbamate-copper complexes targeting p97/NPL4 pathway in cancer cells.
Cell Death & Disease
二硫氰酸盐（DTC）是一类简单的有机化合物，广泛应用于工业和医药领域。它们是能与多种金属离子（包括铜离子）形成络合物的有效金属螯合剂。最近，已经确定了双（二乙基硫氰酸盐）-铜络合物（CuET）是抗酒精药物盖帝明（disulfiram，DSF）的代谢产物，与DSF被报道的抗癌活性有关。在细胞内，CuET导致NPL4蛋白质（p97分离酶的必要辅因子）聚集，p97与泛素-蛋白酶体系统密不可分。CuET引起的p97/NPL4功能失调会导致蛋白质毒性应激，进而产生热震应激和蛋白质未折叠响应，并引发癌细胞死亡。然而，我们不清楚NPL4抑制是CuET特有的，还是其他二硫氰酸盐-铜络合物也具有相似的作用。因此，本研究测试了20种DTCs-铜络合物，检测其与NPL4蛋白的靶向和聚集能力。令人惊讶的是，我们发现在结构不同的DTCs-铜络合物中，对NPL4的一定抑制能力相对较为常见，其中13种化合物在细胞NPL4聚集实验中得分较高。这些化合物还表现出先前报道的CuET的典型细胞表型，包括NPL4/p97蛋白的固定化、多泛素化蛋白、未折叠蛋白和热震应激的积累。此外，这些活性络合物对癌细胞也具有毒性（纳摩尔范围内最有效），我们发现NPL4聚集和细胞毒性之间存在强烈的正相关性，进一步证实了NPL4作为相关靶点。这些结果显示了DTCs-铜络合物广泛靶向NPL4，导致癌细胞致命蛋白质毒性应激的效力，并对药物开发具有重要意义。版权所有 © 2023 Elsevier Masson SAS。保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2023 Sep 08
XiuruShi,KeWei,Yulun...
Exosome-derived miR-372-5p promotes stemness and metastatic ability of CRC cells by inducing macrophage polarization.
Cell Death & Disease
大肠癌（CRC）是消化系统中最常见的恶性肿瘤，肿瘤转移是CRC临床患者死亡的主要原因。研究表明，外泌体促进巨噬细胞的表型变化和CRC肿瘤微环境中的肿瘤转移。本研究使用miRNA-seq技术筛选出临床CRC患者血浆外泌体中差异表达的miRNAs中高表达的miR-372-5p。发现miR-372-5p在HCT116外泌体中高表达，可以被巨噬细胞吞噬，并通过调节PTEN/AKT通路促进它们极化为M2巨噬细胞。同时，CRC细胞与巨噬细胞的条件培养基（CM）共培养增强了CRC细胞的EMT、干细胞特性和转移能力。机制上，CRC细胞外泌体来源的miR-372-5p诱导极化的M2巨噬细胞分泌趋化因子C-X-C-Motif Ligand 12（CXCL12），激活WNT/β-catenin通路，促进CRC细胞的EMT、干细胞特性和转移能力。总之，本研究阐明了外泌体miR-372-5p在CRC转移和干细胞特性促进中的分子机制，可能为CRC转移和预后评估提供新的治疗靶点。© 2023版权所有，由Elsevier Inc.出版。
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PHYTOMEDICINE
2023 Aug 25
Ching-HsuanLiu,Yu-Ti...
Involvement of cell surface glycosaminoglycans in chebulagic acid's and punicalagin's antiviral activities against Coxsackievirus A16 infection.
PHYTOMEDICINE
柯萨奇病毒A16型（CVA16）是近年来亚太地区手足口病爆发的原因之一，目前尚无可用的疫苗或特定治疗方法。我们先前确定了两种丹宁类物质，山栲酸（CHLA）和石榴酸苷（PUG），作为有效的多种可通过细胞表面硫酸基聚糖（GAGs）参与的病毒进入抑制剂。有趣的是，这两种植物化合物还可以通过直接失活最近报道的利用GAGs介导其入侵的CVA16病毒颗粒来阻止肠道病毒感染。本研究的目的是评估GAGs在CHLA和PUG对CVA16活性的参与程度。为了探索可能的机制联系，首先通过处理人类横纹肌肉肉瘤（RD）细胞与可溶性肝素或GAG溶酶酶，包括肝素酶和软骨硫酸蓝藻糖酶，确认了GAGs促进CVA16入侵的作用。然后，我们进行了CHLA或PUG与GAG相互作用抑制剂的联合处理，以评估CHLA和PUG抗CVA16活性与GAG竞争的关系。通过进行分子对接和表面等离子共振（SPR）分析，分析了CHLA、PUG与CVA16外壳的相互作用。最后，使用Exostosin糖链转移酶1（EXT1）基因的CRISPR/Cas9敲除（KO），该基因编码一种参与肝素硫酸盐生物合成的跨膜糖链转移酶，验证了GAGs在CHLA和PUG的抗病毒效应中的重要性。
有趣的是，通过肝素/GAG溶酶酶处理与CHLA和PUG的GAG抑制相结合，揭示了它们对CVA16感染的抑制活性之间的重叠。进一步的分子对接分析表明，CHLA和PUG在CVA16外壳上的预测结合位点与GAG相互作用的疑似残基相近，因此指向可能干扰CVA16-GAG结合。SPR分析还证实了CHLA和PUG与CVA16外壳的直接结合。最后，EXT1 KO的RD细胞降低了CHLA和PUG对CVA16感染的抗病毒效果。
总之，我们的结果表明，CHLA和PUG结合于CVA16外壳，并防止病毒与肝素硫酸盐和软骨硫酸盐相互作用从而进入细胞。本研究为了解CHLA和PUG抗CVA16活性提供了机制性洞察，这对于开发针对肠道病毒的抗病毒策略可能是有帮助的。Copyright © 2023 Elsevier GmbH. All rights reserved.
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 07
SamuelRantataro,Ilma...
Real-time selective detection of dopamine and serotonin at nanomolar concentration from complex in vitro systems.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
电化学传感器提供了一种实时监测神经递质释放事件的手段，在简单电解质中这是一个相对容易的过程。然而，在体外环境中不适用。在细胞培养基中，存在竞争吸附分子，其浓度可高达神经递质的350,000倍。由于检测多巴胺和血清素需要将分析物直接吸附到电极表面，所以在体外环境中进行记录时会出现明显的灵敏度损失。尽管存在这些挑战，我们的单壁碳纳米管（SWCNT）传感器在实时监测细胞培养基中的纳摩尔浓度下能够选择性地测量多巴胺和血清素。我们使用了主要的中脑培养物来证明我们的SWCNT电极具有出色的生物相容性，这对于脑芯片模型来说是必需的。最重要的是，我们的传感器能够在不改变培养条件的情况下，电化学记录多巴胺能神经元培养中的自发瞬态活动，这在以前是不可能的。药物的发现与开发需要对体外模型进行高通量筛选，而复杂的神经元模型（如器官样结构）的非侵入性表征所面临的挑战仍然存在。我们的神经递质传感器可以用于实时监测复杂神经元模型，为其非侵入性表征提供了一个替代工具。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 发布。保留所有权利。
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