P2X7受体（P2X7R）在不同的病理条件中起着关键作用，尤其在癌症中过度表达和激活。我们探讨了三个新型吡嗪，喹啉-羧酰胺和噁二唑系列的结构活性关系（SAR）。它们在使用h-P2X7R-MCF-7细胞的Ca2 +移动试验中的选择性抑制效能在喹啉-羧酰胺和噁二唑衍生物中，通过苯环取代（-OCF3，-CF3和-CH3）分别得到改善。然而，高电负性的氟，氯和碘的取代增加了亲和力。 1e，2f，2e，1d，2g和3e对h-P2X7R（IC50值分别为0.457，0.566，0.624，0.682，0.813和0.890 µM）具有最强的选择性，在MCF-7和1321N1星形胶质细胞中对h-P2X4R、h-P2X2R、r-P2Y6R、h-P2Y2R、t-P2Y1R均无活性。细胞存活率（MTT测定，浓度为100 µM，细胞系）对于3e分别为62％（HEK-293T），70％（1321N1星形胶质瘤）和85％（MCF-7）。对于在所有未转染的细胞系中，2g和2e的细胞存活率均 >75％，1d的细胞存活率均>80％。选择性拮抗剂（10 µM）与对照（Bz-ATP）相比，抑制蛋白（anti-proliferative effects）为3e（11％），1d（19％），1e（70％，P=0.005）和2f（24％），表明P2X7R有参与。流式细胞仪显示，1e是最有前景的，细胞死亡率（PI阳性细胞）为35％，其次是2e（25％），2f（20％）和1d（19％），与对照组相比。通过荧光显微镜观察P2X7R转染细胞系的凋亡变化已确立。1e和2f在1X和2X IC50时导致细胞萎缩、核浓缩和PI / DAPI荧光增加。反应体模型预测了配体受体相互作用，并且所有化合物符合Lipinski规则。这些结果表明，吡嗪，喹啉-羧酰胺和噁二唑衍生物可能是中等强度的P2X7R拮抗剂，用于体内研究和抗癌药物开发。 版权所有© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

作为真核生物的一个重要细胞器，溶酶体是细胞内的降解中心和代谢信号中心，参与许多重要的生理过程，如自噬、细胞死亡和细胞衰老。由于其高特异性和非破坏性的优点，荧光探针已成为研究细胞器及其化学微环境的常用工具。近年来，越来越多的溶酶体靶向探针在癌症和神经退行性疾病等疾病的诊断和监测中发挥重要作用。为了加深对溶酶体相关研究的理解，设计新型的溶酶体靶向探针是具有挑战性和必然性的。本综述首先介绍了溶酶体的概念及其密切相关的生物活动，然后根据不同的检测靶点，详细介绍了用于溶酶体的荧光探针，包括靶向机制、生物成像和在疾病中的应用。最后，我们总结了当前溶酶体靶向荧光探针面临的具体挑战，并讨论了未来发展的方向。我们希望本综述可以帮助生物学家掌握荧光探针的应用，扩展研究者针对荧光探针的研究思路，以设计更准确和功能更强大的探针用于疾病应用。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

溴结构域和外终端（BET）蛋白具有与组蛋白和非组蛋白蛋白中存在的乙酰化赖氨酸残基结合的能力。这种结合是通过串联的溴结构域的存在来促进的。BET蛋白的调节作用延伸到染色质动力学、细胞过程和疾病进展。BET家族包括BRD 2、3、4和BRDT。BET蛋白是一类表观遗传读取蛋白，调节着与癌症发病机制相关的多种基因的转录活性。因此，靶向BET蛋白已被确定为治疗癌症的潜在有效方法。已知BET抑制剂（BETis）能够干扰BET蛋白与染色质乙酰化赖氨酸残基的结合，从而抑制多个基因的转录，包括致癌转录因子。在这篇综述中，我们专注于溴结构域和额外C-末端（BET）蛋白在癌症进展中的作用。此外，已经记录了许多具有广谱BET活性的小分子抑制剂，并且目前有一些化合物正在进行临床评估。然而，目前的BET抑制剂的临床有效性受到限制，因此需要探索新的技术来提高其临床效果并减少不良副作用。因此，本综述也介绍了开发选择性BET-BD1和BD2抑制剂、双重和作用于BET蛋白的策略，并尝试概述了设计分子进入BRD所需的化学过程。此外，本综述试图总结迄今为止的研究细节，并提出降低副作用的BET抑制剂未来发展的空间。可以得出结论，发现亚型选择性的BET抑制剂可能是未来发展BET抑制剂以减少副作用的一种方式。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

胆道梗阻疾病常由肠道屏障功能受损所复杂化，加重了肝脏损伤。肠道屏障的治疗常被忽视。为了探究胆道梗阻后肠道胆汁酸缺乏介导的肠道屏障功能紊乱的机制，并确定潜在的治疗方案，我们主要使用了胆管结扎（BDL）小鼠模型模拟胆道梗阻，确定胆酸受体FXR在维持肠道屏障功能和干性细胞状态中的重要作用。通过对BDL和模拟手术小鼠crypt和肠上皮特异Fxr敲除（FxrΔIEC）和野生型小鼠crypt进行RNA测序分析和qRT-PCR，我们发现FXR可能通过调节CYP11A1的表达来维持肠道干性细胞状态。鉴于CYP11A1在糖皮质激素产生过程中的关键作用，我们还发现FXR激活可以通过ELISA促进肠道的皮质酮（CORT）合成。肠道器官培养显示，FXR激动剂或皮质酮可以增加crypt形成和器官培养的增长。进一步的动物实验显示，皮质酮灌胃治疗可以维持肠道屏障功能和干性细胞状态，降低LPS移位，减轻BDL小鼠的肝脏损伤。本研究有望为胆道梗阻后肠道并发症的预防和肝脏损伤的缓解提供新的理论依据。

前列腺癌是男性常见的癌症，通常在数十年之后才会发展为恶性并蔓延到其他器官，治疗选择有限。虽然已经研究了大型动物，但狗的前列腺在解剖上与人类相似，并且已被用于研究自发性前列腺癌。然而，目前大部分研究都集中在老鼠这个模式生物上，因为可以对它们的前列腺组织进行基因修饰以进行分子分析。在这项研究中的一个里程碑是前列腺特异性启动子Probasin的发现，它使转基因的前列腺特异性表达成为可能。这导致了通过SV40致癌基因的过度表达在小鼠中生成了具有侵袭性的前列腺肿瘤。Probasin启动子还被用于驱动Cre的表达，使研究人员能够进行前列腺特异性的功能缺失研究。在模拟小鼠前列腺癌过程中的另一个重要时刻是正交传送病毒颗粒。这项技术允许从慢病毒中选择性地过度表达致癌基因，或使用CRISPR构建复杂的功能缺失研究。这些基因修饰的模型与免疫缺陷小鼠中的人类前列腺肿瘤细胞的经典异种移植相结合。总的来说，临床前模型为研究和解决前列腺癌中复杂机制提供了一系列模型系统，以寻求改进的治疗选择。本综述将着重介绍每种技术的进展。

激活点突变或扩增引发的异常活化持续震荡淋巴瘤激酶（ALK）在神经母细胞瘤（NB）中占5-12％。以往的研究已经发现，在多种癌症中参与了胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）受体酪氨酸激酶（RTK）。我们在这里展示了许多NB细胞系表现出IGF1R活性，并且IGF1R抑制导致了ALK驱动的NB细胞的细胞增殖的不同程度的减少。此外，ALK和IGF1R的联合抑制导致协同的抗增殖效应，尤其是在ALK突变的NB细胞中。在ALK突变的NB细胞中，ALK和IGF1R两者在启动下游PI3K-AKT和RAS-MAPK信号通路方面发挥了重要作用。然而，这两种RTK利用不同的适配蛋白库实现下游信号效应的介导。我们在这里展示了ALK信号通过优先磷酸化适配蛋白GAB1、GAB2和FRS2而导致RAS-MAPK途径的活化，而IGF1R信号则优先磷酸化IRS2，促进PI3K-AKT途径的活化。总之，这些发现揭示了IGF1R RTK在ALK突变的NB中可能发挥重要作用，并且在ALK突变的NB患者的临床治疗中共同靶向ALK和IGF1R可能是有利的。

急性髓系白血病是一种复杂多样的疾病，其特征为未分化的髓样前体细胞的克隆扩张。由于造血细胞转染困难，最近已经开发了几种使用CRISPR/Cas9和病毒载体的血液学模型。在本研究中，我们使用融合PCR开发了一种替代策略，以便生成CRISPR构建物，任何配备基本设备的实验室都可以实施。我们通过PCR生成的构建物容易引入难转染的白血病细胞，并通过将MYBL2和IDH2基因添加到HEK293细胞中对其功能进行了双重验证。随后，我们成功地修改了NB4和HL60细胞中明确表达Cas9核酸酶的MYBL2基因，并在IDH2基因中引入R172突变。我们的方法引入突变的效率与核糖核蛋白策略相似，并且未检测到非特异性靶点。总体而言，我们的策略代表着一种有效且直观的方法，可以在不使用病毒传导的情况下将所需的突变引入难转染的白血病细胞中。

细胞毒性抗癌治疗的不良反应是常见的后果。在过去的20年里，针对肠道菌群和这些不良反应之间的关系进行了重要的探索。多个临床研究表明，肠道菌群的变化与急性胃肠道不良反应的发展相关。这些反应包括腹泻和粘膜炎。然而，最新的研究表明，肠道菌群的变化也可能与长期发展的心理神经变化、癌症消瘦和疲劳相关。因此，本综述的目的是通过检视文献，确定肠道菌群与细胞毒性抗癌治疗的广泛不良反应之间可能的贡献和关联。

膀胱癌的病因尚不清楚。本研究调查了基因多态性，特别是甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)对膀胱癌易感性的影响，重点关注rs1801133单核苷酸多态性(SNP)。遵循PRISMA指南并在PROSPERO（CRD42023423064）登记后，对MTHFR基因文献进行系统回顾，进行了一项荟萃分析。共纳入了七项研究，显示出MTHFR C677T（rs1801133）多态性与膀胱癌易感性之间存在显著相关性。携带T等位基因或TT基因型的个体容易患膀胱癌。在亚洲人群中，总体分析显示T等位基因与C等位基因的比值比（OR）为1.15（95% CI 1.03-1.30；p值=0.03），TT基因型与TC+CC基因型的比值比为1.34（95% CI 1.04-1.72；p值=0.02）。然而，CC基因型与膀胱癌之间没有显著相关性。值得注意的是，表观遗传学发现显示低敏感性但高特异性，表示可靠地确认了与膀胱癌相关的一些表观遗传因素，但也有可能忽视了一些与膀胱癌相关的表观遗传因素。总之，MTHFR的T等位基因和TT基因型与亚洲人群中膀胱癌风险增加相关。这些对影响膀胱癌易感性的遗传因素的认识可以为有针对性的预防和治疗策略提供参考。进一步的研究有必要验证和扩展这些发现。

噻吡嘧啶是喹唑啉的结构类似物，创建新的乙酰基4-氨基噻吡嘧啶-6-羧酸乙酯的2-烷基衍生物，用于研究其抗增殖特性，具有重要的药理学兴趣。合成了一些2-烷基-4-氨基噻吡嘧啶2-5，并通过体外3T3 NRU试验确定了它们对BALB 3T3细胞的细胞毒性和光毒性。所得结果表明，测试化合物不具有细胞毒性或光毒性，并且适合研究其抗增殖和抗肿瘤特性。在MCF-7和MDA-MB-231癌细胞以及MCF-10A细胞系（正常人乳腺上皮细胞）上研究了化合物的抗增殖潜力。对MCF-7而言，最具毒性的是噻吡嘧啶3，IC50为13.42μg/mL（IC50 0.045μM），其次是化合物4（IC50 28.89μg/mL 或IC50 0.11μM）。与化合物3相比，噻吡嘧啶4对MCF-7表现出更高的选择性和更低的活性（IC50 367μg/mL，即1.4μM），与MCF-10A细胞。相对于MDA-MB-231细胞，酯2表现出最高的效果，IC50为52.56μg/mL（IC50 0.16 μM），而2-乙基衍生物4显示出IC50 62.86μg/mL（IC50 0.24μM）。估计这些物质对细胞周期进展的影响是由于阻滞MDA-MB-231细胞在G2阶段的细胞周期，而阻滞雌激素（ER）阳性的MCF-7细胞系在G1阶段。测试化合物对本研究中使用的致瘤细胞的ζ电位变化的影响得到了确定。我们进行的计算估算出物理化学特性和药代动力学参数对生物活性的影响，表明具有高肠道吸收性和药物相似性。